专利名称：：胺的制备方法胺的制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种顺式富集的5-^J^-9-异丙基-苯并降水片烯的制备方法。顺式富集的5-#^-9-异丙基-苯并降水片烯是一种用于制备顺式富集的3-二氟曱基-l-曱基-lH-p比哇-4-羧酸(9-异丙基-苯并降冰片烯-5-基),的重要中间体。所必顷式富集的酰胺是一种WO04/35589和WO06/37632中描述的杀真菌剂。WO06/37632描述了顺式富集的5-#^-9-异丙基-苯并降冰片烯的制备方法，用不饱和的硝基^^物亚异丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯作为直接前体U^图1才娥WO06/37632,该文献Z/Hf了亚异丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯(A)的制备方法，^f示准糾下可将其催^ii^为所需胺(B)。用于所iii^^^的适合催化剂有Rh/C、Rh/Al203、歸3、Pt/C、Pt02、Pd/C、Ir(COD)Py(Pcy)和Ra/Ni。才娥WO06/37632,催化剂的选#^于最终斷^物的顺/反之比起决定性作用。^fM催化剂Rh/C、Rh/Al203、Rh203、Pt/C和Pt02得到顺式富集的胺。例如，使用Rh/C作催化剂，四氬p夫喃作溶剂，获得9:l的顺/反比(iLWO06/37632第41页，实施例H3和H4)。才娥W006/37632的教导，^^催化剂Pd/C、Ir(COD)Py(Pcy)和Ra/Ni得到反式富集的胺。因此，在常压下用Pd/C作催化剂并用同样的溶剂(四氬p夫喃)，获得3:7的顺/反比。考虑到##^化剂昂贵，釆用这些催化剂的方法不适合生产顺式富集的5-^t^-9-异丙基-苯并降冰片烯，尤其是杀真菌剂的^^組产。因此，本发明目的在于提^-种顺式富集的5-^J^-9-异丙基-苯并降水片烯的制备方法,其能够以经济的方式高收率且赠地制备顺式富集的5-^4-9-异丙基-苯并降水片烯。令人惊讶的是，通iti^Ht定的压力范围并同时选树定的温度范围，钯催化剂便具有顺式导向的特性。所以，本发明涉;SJ顷式富集的5-^J^9-异丙基-苯并降水片烯的制备方法，其中^^式Ia(顺iOt匕为70:30到99:l，所述方法包括在fe^化剂和溶剂的存在下，在至少2巴的压力和O'C到45匸的温度下，将式II化^和氢^压力容器中反应生成顺式富集的5-^Jr9-异丙基-苯并降水片烯。5-#^-9—异丙基-苯并降冰片烯是手性W并可具有四种立体异构形式。这些形式是式L、Iu、Im和In所示的对映异构体。与^^式lbCSJO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>本发明中，式la(顺iQ^^<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>应理解为式I,化合物；式Iu化合物；或者4壬意比例的式I"^物和式In^^的混^。本发明中，式la(顺iQ化^应理解为，M式L化合物和式In化^;的外消旋^^。本发明中，式lbCgJCH^^应理解为式Im化合物；式Iw化合物；或〗壬意比例的式Im化合物和式IIV4^^的^^。本发明中，式IbC^^H^^应麟为，絲式Imm^和式Iw化合物的外消旋^^物。本发明中，两种对映异构体的"外消旋》V給物"应理解为两种对映异构体^4Ui为1:1比例的混^。本发明的方法尤其适于制备顺式富集的5-#J>-9-异丙基-苯并降冰片烯，其中式Ia(顺iQ^^和式Ib波iCH^^之比为80:20到99:1,尤#85:15到99:1。在进一步的实施方式中，本发明的方法尤其适于制备顺式富集的5->tJ^9-异丙基-苯并降冰片烯，其中式Ia(顺iQ^^和式IbCgJO^^之比为70:30到90:10，80:20到90:10，更^85:15到90:10。本发明的AJI在压力容器中进行，如高压釜。例如，将氢^>料到￡^在^^化剂或其前体的^^^物中，直到iii'J所需压力；并且，在整个A^ii^呈中维持所需压力。为了实现该目的，加料氬气并在整个^过程中监测氢气的消耗。在该实施方式中，当不再有氢气吸收时终止M。式I^tt^在所i^J^^t下完4^氩4匕。在进一步的实施方式中，一旦所需量的氢气消耗完就终止所iiA应，尤其M于式II化洽物5当量的氢气。所述4e^化剂可以是多相或均相4C(^化剂。适合的多相4e^化剂是，例如，负载于载体上的郷化剂。所述载体在本发明^糾下呈惰性。适合的载体是，例如，碳、氧^4吕、氧4说、碳酸钡、硫酸钡和碳酸钧。适合的多相4維化剂可以有不同的水^t;水^i:可高达80。/"w/w)。均相4aft化剂通常原位生成。均相4e^化剂的合适前体是，例如，乙酸4巴、氯她氬氧^1&^氧她。反应所用4e催化剂适合的量是，例如，基于式II^^物的0.01到10摩尔%，优选0.1到1摩尔％。本发明中的"溶剂"应鄉为在本发明Ma下为流体的惰性^^。M的溶剂是醇类、醚类、酯类、烃类以及它们的混^#。所述i^剂可以^^f壬选卣化的。优选的醇类是曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇和乙二醇；特别优选甲醇。舰的醚类是四氢咬喃、二氧六环和苯曱醚，舰四氢吹喃。to的酯类是乙酸乙酯、乙酸曱酯、乙酸丁酯和碳酸二甲酯。M的烃类;l:苯、二曱苯和甲苯。混合溶剂的实例是甲醇/四氢吹喃^^以及曱醇/乙醇^^z。m的卤^^剂是三氟乙醇和a^。M的溶剂是執醚类及其^^。本发明的一个实施方式中，所iiA^在0.01到10当量添加剂的存在下进行，她0.2到3当量。"当量"基于式IH^^;。适合的添加剂是戯酸。适合的4^_有4;1^,比4口，#^'来说，有机^适合的有机MUorganicnitrogenbase)是，例如，三^^类碱、如三乙胺、三曱胺、服nig，s碱、N-曱基p比咯烷、N-甲基吗#^卜甲基哌《ii合的^UL^L强酸，例如i&4^，如盐酸iUM，或有才几强酸，例如有才;ut^或羧酸，如曱>^^或三氟乙酸。^^发明的一个实施方式中，三^i^类碱，比如，举嘲来说，三乙胺，用作添加剂。本发明的反应在至少2巴的压力下进行。2到50巴的压力，更他逸5到50巴，尤^te为7到50巴。在本发明的一个实施方式中，所用压力为7到20巴，舰7到15巴；在该实施方式中更M压力为8到12巴。本发明的^温度在0'C到45"C范围，M20"C到45'C的范围，更他逸20'C到3(TC的范围。本发明的反应时间通常为1到100小时。本发明的M能够在分离或不分离中间体的情况下进行。如U第一步反应步器分离出没有完全氢化的中间体，那么接下来第二步的M餅，比如，#^来说，溶剂，是可变的。M的，本发明的反应在不分离中间体的情况下进行。赵会式II化^是已知的并且可以根紛口W006/037632中所述方法制备。通过下面的实施/^对^"发明i^^亍更详细i^i兌明实施例Pl:在室;^10巴压力下制备顺式富集的5-#J^-9-异丙基-苯并降冰片烯高压蒼中，在5。/。的Pd/C(15mg)存在下、于室^^10巴下、磁力Wfl8小时，将5ml溶剂中的500mg(2.2咖o1)异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯完全氬化。得到/,/及-5-^J^-9-异丙基-苯并降水片烯的;^^。A^产物的确定、其非对映异构体缝(顺式°/。)和产率(%)通过^i目色i普法确定。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例P2:在室;^20巴压力下制备顺式富集的5-#^-9-异丙基-苯并降冰片烯高压蒼中，在5W的Pd/C(25mg)存在下、于室温和20巴下、磁力搅拌18小时，将5ml溶剂中的500mg(2.2nmol)异亚丙基-5-硝基-苯并降水片二烯完全氬化。得到廢/^-5-#^-9-异丙基-苯并降冰片烯的;^^。^产物的确定、其非对映异构体纯度(顺式%)和产率(%)通过W目色镨法确定。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例P3:M压力对制备顺式富集的5-^J^-9-异丙基-苯并降水片烯的产率的影响高压釜中，在5°/。的Pd/C(15mg或25mg)存在下、室温下、磁力搅拌18小时，将5ml曱醇中的500mg(2.2隱ol)异亚丙基-5-硝基-苯并降水片二烯完全氬化。得到廢/^-5-#^-9-异丙基-苯并降冰片烯的混合物。反应产物的确定、其非对映异构体纯度(顺式%)和产率(%)通过W目色镨法确定。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施例P4:温;1对制^^顺式富集的5-#^-9-异丙基-苯并降冰片烯的产率的影响高压釜中，在5。/。的Pd/C(15mg)存在下、IO巴下、磁力餅18小时，将Sml曱醇中的500mg(2.2咖ol)异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯完全氬化。得到麽/乂-5-#^-9-异丙基-苯并降冰片烯的混合物。反应产物的确定、其非对映异构体紋(顺式%)和产率(%)通过W目色谱法确定。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>实施/NP5:用氯化氩作添加剂制备顺式富集的5-#J^-9-异丙基-苯并降冰片烯的产率高压蚤中，在5。/。的Pd/C(25mg)存在下、于室温和20巴压力下、磁力，18小时，将5ml溶剂中的500mg(2.2咖ol)异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯完全氬化。得到麽/^-5-#^-9-异丙基-苯并降冰片烯的混合物。反应产物的确定、其非对映异构体純度(顺式%)和产率(%)通过^i目色i普法确定。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>氯化氢以12。/。曱醇溶液的形i^口入。氯化氬的用量以相对于异亚丙J^5-确'1^一笨并降冰片二彿当量表示。实施例P6:用三乙旨添加剂制备顺式富集的5-#J^-9-异丙基-苯并降冰片烯的产率高压爸中，在5。/。的Pd/C(15mg)存在下、于室温和10巴压力下、磁力，18小时，将5ml溶剂中的500mg(2.2咖ol)异亚丙基-5-硝基-苯并降水片二烯完全氢化。得到麽/^-5-#^-9-异丙基-苯并降水片烯的混合物。反应产物的确定、其非对映异构体舰(顺式%)和产率(%)通过^目色镨法确定。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>三乙胺的用量以相对于异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯的当量表示。本发明方法中起始原料的突出优点在于易于获得和便于操作并且价粉氐廉。权利要求1、一种顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯的制备方法，其中式Ia(顺式)化合物与式Ib(反式)化合物之比为70∶30到99∶1，所述方法包括在钯催化剂和溶剂的存在下，在至少2巴的压力和0℃到45℃的温度下，将式II化合物和氢气在压力容器中反应生成顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯。2、才^^MU'J要求1的方法，所ii^T法在2到50巴的压力下进行。3、才娘^U'J要求1的方法，所#法在7到50巴的压力下进行。4、才N^5U']要求1的方法，所^法在20'C到45'C的温度下进行。5、才^t^U，J要求1的方法，其中所ii^应在0.01到10当量的添加剂存在下进行。6、^^权利要求5的方法，其中所述添加剂为碱。7、才^^5U，J^"求5的方法，其中所ii^加剂为有才几M。8、才N^U，溪求5的方法，其中所述添加剂为三)^i^类碱。9、才^^U'j要求5的方法，所ii^r法在2到50巴的压力下i^行。全文摘要本发明涉及一种顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯的制备方法，其中式(Ia(顺式))化合物与式(Ib(反式))化合物之比为70∶30到99∶1，所述方法包括在钯催化剂和溶剂的存在下，在至少2巴的压力和0℃到45℃的温度下，将式(II)化合物和氢气在压力容器中反应生成顺式富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯。文档编号C07C209/36GK101541738SQ200780035944公开日2009年9月23日申请日期2007年9月26日优先权日2006年9月28日发明者F·焦尔达诺,H·托布勒,H·沃尔特,M·泽勒申请人:先正达参股股份有限公司