艾德拉尼的制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种艾德拉尼(Idelalisib，I)的制备方法，其制备步骤包括：R-2-羟基丁酸酯(II)与6-氨基-9H-嘌呤在离去试剂及缚酸剂的作用下发生亲核取代反应生成中间体S-2-(N-9H-嘌呤-6-基)氨基丁酸酯(III)，中间体(III)与2-甲酸-3-氟苯胺在催化剂作用下发生酰胺化反应生成S-2-(N-9H-嘌呤-6-基)氨基-N-(2-甲酸-3-氟苯基)丁酰胺(IV)，中间体(IV)在醋酐中进行环合反应，继而与苯胺发生取代反应得到艾德拉尼(I)。本发明的制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
【专利说明】艾德拉尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种 用于治疗慢性淋巴细胞白血病的药物艾德拉尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 艾德拉尼（Idelalisib)是由美国艾科斯公司（IcosCorporation)原研、吉利德 科学（GileadSciences)开发的一种憐酸肌醇 _3_ 激酶（phosphoinositide3-kinase)抑 制剂。该药于2014年7月经美国FDA批准上市用于治疗3种B细胞血癌：和利妥昔单抗联 合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病（CLL)、作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴 瘤（FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL)，商品名为Zydelig。因该药还不具有标准的中 文译名，故本 申请人:在此将其音译为"艾德拉尼"。
[0003] 艾德拉尼（Idelalisib)的化学名为：5-氟-3-苯基-2-[(lS)-l-(9H-嘌呤-6-基 氨基）丙基]-4 (3H)-喹唑啉酮（I)，其结构式为：
[0004]
【权利要求】
1. 一种艾德拉尼的制备方法，
其制备步骤包括：R-2-羟基丁酸酯与6-氨基-9H-嘌呤在离去试剂及缚酸剂的作用下 发生亲核取代反应生成中间体S-2-(N-9H-嘌呤-6-基）氨基丁酸酯，中间体S-2-(N-9H-嘌 呤-6-基）氨基丁酸酯与2-甲酸-3-氟苯胺在催化剂作用下发生酰胺化反应生成中间体 S-2-(N-9H-嘌呤-6-基）氨基-N-(2-甲酸-3-氟苯基）丁酰胺，中间体S-2-(N-9H-嘌 呤-6-基）氨基-N-(2-甲酸-3-氟苯基）丁酰胺在醋酐中发生环合反应，继而与苯胺发生 取代反应得到艾德拉尼。
2. 如权利要求1所述艾德拉尼的制备方法，其特征在于：所述原料R-2-羟基丁酸酯中 的酯基为1-10个碳原子的脂肪烃基、苯基或苄基。
3. 如权利要求1所述艾德拉尼的制备方法，其特征在于：所述亲核取代反应原料 R-2-羟基丁酸酯与6-氨基-9H-嘌呤的投料摩尔比为：1 : 0. 5-1. 5。
4. 如权利要求1所述艾德拉尼的制备方法，其特征在于：所述亲核取代反应的离去试 剂为甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐。
5. 如权利要求1所述艾德拉尼的制备方法，其特征在于：所述亲核取代反应的缚酸剂 为三乙胺、卩比陡、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶。
6. 如权利要求1所述艾德拉尼的制备方法，其特征在于：所述酰胺化反应的催化剂为 甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氨基钠、正丁基锂、三甲基铝、乙基溴化镁或六甲基二 硅基胺基钠。
7. 如权利要求1所述艾德拉尼的制备方法，其特征在于：所述环合反应的温度为 100 ?150。。。
8. 如权利要求1所述艾德拉尼的制备方法，其特征在于：所述取代反应的溶剂为甲醇、 乙醇、乙腈、苯、甲苯或醋酸。
【文档编号】C07D473/34GK104262344SQ201410416005
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2014年8月22日 优先权日:2014年8月22日
【发明者】许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农