一种制备r-3-甲基-1-氨基茚满的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光学纯手性化合物的制备方法，尤其涉及一种以3-甲基-1-茚酮 为原料制备R_3_甲基-1-氛基讳满的方法。
【背景技术】
[0002] R-3-甲基-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的3-甲 基-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯R-3-甲基-1-氨基茚满则鲜有报 道。如何获得一种高效、方便制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯R-3-甲基-1-氨 基讳满的方法。本发明是一种以3_甲基-1-讳酬为原料制备R-3-甲基-1-氛基讳满，具体 操作如下：以3-甲基-1-茚酮为原料，在溶液甲醇或乙醇中与羟胺、碱反应得3-甲基-1-茚 酮肟；在高压釜内加入上步所得3-甲基-1-茚酮肟、溶剂甲醇或乙醇、氨水、催化剂雷尼镍， 通入一定氢气并升温进行反应，得3-甲基-1-氨基茚满；再加入一定比例的L-扁桃酸为拆 分剂，与3-甲基-1-氨基茚满在醇溶液中反应得R-3-甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐， 盐重结晶后碱化、萃取、干燥、浓缩得R-3-甲基-1-氨基茚满；将拆分与重结晶母液蒸除醇 后与碱化后残余水层合并在一起，酸化、萃取、干燥、浓缩后可回收拆分剂L-扁桃酸。
[0004] 根据所述制备3-甲基-1-茚酮肟时所用的羟胺为盐酸羟胺，碱为醋酸钠；制 备3-甲基-1-氨基茚满所用的加氢催化剂为雷尼镍，其投入质量为3-甲基-1-茚酮的 5%-20%，加氢压力为I. 0-3.OMPa，反应温度为30-80°C;拆分反应用所拆分剂为L-扁桃酸， 原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1. 〇~2.0 ;拆分及重结晶反应所用的溶剂为甲醇或乙醇， 原料与溶剂的投料质量比为1〇~30 ;酸化处理所用的酸为盐酸或硫酸溶液；酸化及碱化处 理后萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。 [0005] 本发明所述的工艺具备如下优点：（1)手性拆分剂拆分效率高，化学性质稳定，易 分离回收使用。（2)工艺条件温和，适宜于工业化生产。（3)所得产品R-3-甲基-1-氨基 茚满纯度大于99%，ee值大于99%。（4)使用的有机溶液均可回收利用，无特殊、有毒试剂使 用。本发明为光学纯R-3-甲基-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效 的制备方法。
[0006] 具体实施方法： 实施例1 (1)3-甲基-1-茚酮肟的制备 在1000 ml圆底烧瓶内，加入600ml甲醇，146g(I.Omol)3_甲基-1-茚酮，70g(I.Omol) 盐酸羟胺，98. 4g(I. 2mol)醋酸钠，回流反应2h，点板检测3-甲基-1-茚酮消失。冷却后，搅 拌下，往体系中加入4000ml水，析出大量白色固体，过滤、干燥得3-甲基-1-茚酮肟154g， 收率为95. 7%。
[0007] (2) 3_甲基-1-氛基讳满制备 2000ml高压釜中，加入1200ml甲醇，154g3-甲基-1-茚酮肟，15g雷尼镍，200ml氨水， 高压爸密封、置换空气后，通入氢气至压力I.OMPa，于65°C下反应5h，3-甲基-1-讳酮H亏转 化为3-甲基-1-氨基讳满，过滤、浓缩得3-甲基-1-氨基讳满。
[0008] (3) 3-甲基-1-氨基茚满拆分 在1000 ml圆底烧瓶内，加入22.8G(0? 15mol)L-扁桃酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55°C下滴加14. 7G(0.lmol) (R，S)-3-甲基-1-氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室 温，析出白色沉淀，抽滤得白色且产品13. 6g。用120ml甲醇重结晶，得12. 4g精制R-3-甲 基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐，收率为44. 1%。
[0009] (4)制备R-3-甲基氛基讳满 将上步所得R-3-甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐12. 4g溶解于200ml水中，滴加40%氢氧化钠溶液调节PH值至12,用二氯甲烧（100ml, 50ml, 50ml)萃取3次，二氯甲烧 层合并，用水（50ml)，饱和盐水（50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R-3-甲 基-1-氨基茚满6. 2g，收率为42. 2%，ee值为99.3%。
[0010] (5)拆分剂L-扁桃酸回收 拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集 中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3,用二氯甲烷（150ml，100ml，50ml)萃取3次，二氯甲 烧合并，用水（50ml)，饱和盐水（50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得L-扁桃 酸21. 2,收率为93. 0%。
[0011] 实施例2 (1)3-甲基-1-茚酮肟的制备 在1000 ml圆底烧瓶内，加入500ml甲醇，146g (LOmol) 3-甲基-1-茚酮，83. 8g(I. 2mol)盐酸羟胺，123g (I. 5mol)醋酸钠，回流反应3h，点板检测3-甲基-1-茚酮消失。 冷却后，搅拌下，往体系中加入4000ml水，析出大量白色固体，过滤、干燥得3-甲基-1-茚 酮肟156g，收率为96.9%。
[0012] (2) 3_甲基-1-氛基讳满制备 2000ml高压爸中，加入1000 ml甲醇，156g3-甲基-1-讳酮月亏，20g雷尼镍，150ml氨水， 高压爸密封、置换空气后，通入氢气至压力I. 5MPa，于60°C下反应7h，3-甲基-1-讳酮H亏转 化为3-甲基-1-氨基讳满，过滤、浓缩得3-甲基-1-氨基讳满。
[0013] (3) 3-甲基-1-氨基茚满拆分 在1000 ml圆底烧瓶内，加入18. 2G(0. 12mol)L-扁桃酸、300ml乙醇，磁力搅拌，50°C下 滴加14. 7G(0.lmol)(R，S)-3-甲基-1-氨基茚满，回流反应2h。自然冷却，冷至室温，析出 白色沉淀，抽滤得白色且产品14. 5g。用140ml甲醇重结晶，得13. 2g精制R-3-甲基-1-氨 基茚满的L-扁桃酸盐，收率为47. 0%。
[0014] (4)制备R_3_甲基-1-氛基讳满 将上步所得R-3-甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐13. 2g溶解于200ml水中，滴加氨 水溶液调节PH值至13,用乙酸乙酯（100ml，50ml，50ml)萃取3次，乙酸乙酯层合并，用水 (50ml)，饱和盐水（50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得R-3-甲基-1-氨基茚 满 6. 5g，收率为 44. 2%，ee值为 99. 4%〇
[0015] (5)拆分剂L-扁桃酸回收 拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集 中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3,用乙酸乙酯（150ml，100ml，50ml)萃取3次，乙酸乙 酯合并，用水（50ml)，饱和盐水（50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得L-扁桃 酸17. 1，收率为94. 0%。
【主权项】
1. 本发明是一种以3-甲基-1-茚酮为原料制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法，具体 操作如下：以3-甲基-1-茚酮为原料，在溶液甲醇或乙醇中与羟胺、碱反应得3-甲基-1-茚 酮肟；在高压釜内加入上步所得3-甲基-1-茚酮肟、溶剂甲醇或乙醇、氨水、催化剂雷尼镍， 通入一定氢气并升温进行反应，得3-甲基-1-氨基茚满；再加入一定比例的L-扁桃酸为拆 分剂，与3-甲基-1-氨基茚满在醇溶液中反应得R-3-甲基-1-氨基茚满的L-扁桃酸盐， 盐重结晶后碱化、萃取、干燥、浓缩得R-3-甲基-1-氨基茚满；将拆分与重结晶母液蒸除醇 后与碱化后残余水层合并在一起，酸化、萃取、干燥、浓缩后可回收拆分剂L-扁桃酸，其反 应方程式如下：2. 根据权利要求1所述一种制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：制备 3-甲基-1-茚酮肟时所用的羟胺为盐酸羟胺，碱为醋酸钠。3. 根据权利要求1所述一种制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：制 备3-甲基-1-氨基茚满所用的加氢催化剂为雷尼镍，其投入质量为3-甲基-1-茚酮的 5% -20%，加氢压力为1. 0-3. OMPa，反应温度为30-80°C。4. 根据权利要求1所述一种制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分 原料为（R，S)-3-甲基-1-氨基茚满，拆分剂为L-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为 1:1. 0 ~2. 0〇5. 根据权利要求1所述一种制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分及 重结晶反应所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。6. 根据权利要求1所述一种制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：酸化处 理所用的酸为盐酸或硫酸溶液。7. 根据权利要求1所述一种制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：酸化及 碱化处理后萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。8. 根据权利要求1所述一种制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：碱化所 用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种以3-甲基-1-茚酮为原料制备R-3-甲基-1-氨基茚满的方法。该方法具体是以3-甲基-1-茚酮为原料，经成肟、加氢还原等操作得3-甲基-1-氨基茚满；再以L-扁桃酸为拆分剂，与3-甲基-1-氨基茚满在溶液中反应得R-3-甲基-1-氨基茚满与拆分剂的非对映体盐，盐重结晶后碱化得R-3-甲基-1-氨基茚满；将含有拆分剂的溶液合并在一起，酸化后可回收拆分剂L-扁桃酸。本发明提供的技术方法操作简单，拆分效率高，拆分剂和拆分溶剂易于回收套用，环境污染小，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C209/26, C07C211/42, C07C209/88
【公开号】CN105061220
【申请号】CN201510529818
【发明人】吴玲
【申请人】吴玲
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月26日