一种r-1-氨基茚满的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明公开了一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种利用动态动 力学拆分制备R-I-氨基茚满的方法。
【背景技术】
[0002] R-I-氨基茚满是合成雷沙吉兰的重要中间体（US5457133，1995;US5532415， 1996)。雷莎吉兰（Rasagiline)是一种不可逆的选择性单胺氧化酶-B(MO-B)抑制剂，由 以色列Teva公司和丹麦Lundbeck公司联合研制，作为左旋多巴（Levodopa)的辅助药物用 于帕金森病的治疗，目前已完成III期临床研究，该药于2005年2月获准在欧洲上市，并已 获得美国FDA的批准函。与同类药物司立吉兰（Selegiline)相比，该药副作用小，药效高， 选择性好，是一种很有前景的抗帕金森新药。作为雷沙吉兰的关键中间体，R-I-氨基茚满 的目前获得方法主要有化学不对称合成法（〇1111.1〇找.〇16111.2002，22，482 ;〇1111. J.Org.Chem. 2008，28，8)、化学拆分法（J.Am.Chem.Soc. 1996，88，2233)、生物 酶催化的动力学拆分（EnzymeMicrob.Technol. 2001,29,232;Biotechnol.Bioeng. 2001，73, 179)。报道的这几种方法中：化学不对称合成法存在着对应选择性低，成本高等缺 点；化学拆分法和生物酶催化的动力学拆分都存着着原料利用率低的缺点。如何解决这些 缺点成为我们需要解决的问题。
【发明内容】
[0003] 为了解决上述问题，本发明在动力学拆分的基础上，提出了动态动力学拆分制 备R-I-氨基茚满。具体操作如下：在高压釜中以褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催化剂， D-(-)-0-乙酰基扁桃酸为酰基供体，KT-02为消旋催化剂，在氢气存在、一定温度下对以 1-氨基茚满进行动态动力学拆分，将1-氨基茚满转化为R-I-氨基茚满酰基化合物，酰基化 合物再经过酸水解和碱游离即可得到R-I-氨基茚满，且最终产品的光学纯度大于99%。本 发明中所用生物拆分催化剂为褶皱念珠菌脂肪酶，反应体系中加入量为1-氨基茚满质量 的1%-10% ;溶剂为甲苯，其体积数为1-氨基茚满质量数的5-20倍；酰基供体为D-(-)-0-乙 酰基扁桃酸，其与1-氨基茚的投料比为摩尔比1:1~2. 0 ;消旋催化剂为KT-02,反应体系 中加入量为1-氨基茚满质量的5%-20% ;通入氢气的压力为I. 0-2.OMPa;反应的温度为 45-70。。。
[0004] 本发明利用动态动力学拆分的方法成功制备了R-I-氨基茚满。本发明的工艺可 以保证原料1-氨基茚满完全利用，同时所得的产品光学纯度高，ee值可达99%以上；发明 中利用的消旋催化剂为KT-02,它是一种工业化的非晶型镍负载催化剂，具备镍催化剂的消 旋能力，同时性质稳定，与空气接触无反应，保证了操作的安全性，同时价格也较为低廉，非 常适于工业化应用。综上所述，本发明具备原料利用完全、操作简单、消旋催化剂廉价易得、 产品光学纯度高等特点，在R-I-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
[0005] 具体实施方法： 实施例I I、1-氨基茚满的拆分 在1000 ML高压釜中，加入500ML甲苯，66. 6G1-氨基茚满，115. 9gD-(-)-0-乙酰基扁 桃酸，4g褶皱念珠菌脂肪酶和6gKT-02,密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换后往高压 釜内通入氢气至压力1.0MP，开启搅拌，并升温至50°C进行反应；18小时后，取样检测，1-氨 基茚满完全转化为R-I-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析， 得纯R-I-氨基茚满的乙酰基化合物84.lg，收率为96. 1%。
[0006] 2、酸解获得R-I-氛基讳满盐 取几次重复得上一步骤制得的R-I-氨基茚满的乙酰基化合物87. 6g加入到1000 ml的 乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，然后加热回流，反应8小时后，点板检测R-I-氨 基茚满的乙酰基化合物完全水解得R-I-氨基茚满盐酸盐。
[0007] 3、喊化获得R-I-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至 13,停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烧，分液，上层水液再次用IOOmL的二氯甲 烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-I-氨基茚 满61. 6g，收率为92. 6%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 8%。
[0008] 实施例2 1、1_氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中，依次加入500ML甲苯，66. 6G1-氨基茚满，144. 9gD-(-)-0-乙酰 基扁桃酸，5g褶皱念珠菌脂肪酶和IOgKT-02,密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换，然 后往高压釜内通入氢气至压力I. 5MP，开启搅拌，并升温至70°C进行反应；14小时后，取样 检测，1-氨基茚满完全转化为R-I-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓 缩，柱层析，得R-I-氨基茚满的乙酰基化合物82. 9g，收率为94. 7%。
[0009] 2、酸解获得R-I-氛基讳满盐 取几次重复上一步骤制得的R-I-氨基茚满的乙酰基化合物87. 6g加入到1000 ml的乙 醇和浓硫酸以体积比2:1混合的溶液中，然后加热回流，反应10小时后，点板检测R-I-氨 基茚满的乙酰基化合物完全水解得R-I-氨基茚满硫酸盐。
[0010] 3、喊化获得R-I-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13,停 止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-I-氨基茚满62. 7g， 收率为94. 2%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 7%。
【主权项】
1. 本发明公布的一种通过动态动力学拆分制备R-I-氨基茚满的方法，其特征在于： 在高压釜中以褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催化剂，D-(-)-0-乙酰基扁桃酸为酰基供体， KT-02为消旋催化剂，在氢气存在，一定温度下对以1-氨基茚满进行动态动力学拆分，将 1-氨基茚满转化为R-I-氨基茚满酰基化合物，酰基化合物再经过酸水解和碱游离即可得 到R-I-氨基茚满，且最终产品的光学纯度大于99% ;根据所述，其反应方程式如下：2. 根据权利要求1所述一种R-I-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利要求1中所述 的生物拆分催化剂为褶皱念珠菌脂肪酶，反应体系中加入量为1-氨基茚满质量的1%-1〇%。3. 根据权利要求1所述一种R-I-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利要求1中所 述的溶剂为甲苯，其体积数为1-氨基茚满质量数的 5-20 倍。4. 根据权利要求1所述一种R-I-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利要求1中所 述的酰基供体为D-(-)-O-乙酰基扁桃酸，其与1-氨基茚满的投料比为摩尔比1:1. 0~2. 0。5. 根据权利要求1所述一种R-I-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利要求1中所 述的消旋催化剂为非晶型镍负载催化剂KT-02,反应体系中加入量为1-氨基茚满质量的 5%-20%〇6. 根据权利要求1所述一种R-I-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利要求1中所 述通入氢气的压力为1. 0-2. OMPa。7. 根据权利要求1所述一种R-I-氨基茚满的制备方法其特征在于：权利要求1中所 述的反应温度为45-70°C。
【专利摘要】本发明涉及一种利用动态动力学拆分制备R-1-氨基茚满的方法。本发明是在高压釜中以褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催化剂，D-(-)-O-乙酰基扁桃酸为酰基供体，KT-02为消旋催化剂，在氢气存在、一定温度下对以1-氨基茚满进行动态动力学拆分，将1-氨基茚满转化为R-1-氨基茚满酰基化合物，酰基化合物再经过酸水解和碱游离即可得到R-1-氨基茚满，且最终产品的光学纯度大于99%。本发明具备操作简单、消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点。在R-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
【IPC分类】C12P13/00, C12P41/00
【公开号】CN105063161
【申请号】CN201510506686
【发明人】陈永军
【申请人】陈永军
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月18日