一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，属于化学合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 如式1所示的光学纯的芳经β-氨基醇和DPP-1V抑制剂奥格列汀Omar igliptin、选 择性CETP抑制剂安塞曲匹Anacetrapib及药物伊培沙宗Ipenoxazone等药物的中间体，是一 类重要的医药中间体，广泛用于药物的合成。
[0003]
[0004] 关于取代的光学纯的芳烃β-氨基醇已经报道的常用合成路线，通过henry反应，如 式2所示，从苯甲醛（1)为起始物料，与硝基乙烷亲核取代反应生成β_硝基醇化合物(2)，化 合物(2)还原为氨基，即得消旋的芳烃取代的β-氨基醇，要得到光学纯产物，需通过拆分得 到;该方法虽然简洁，但是其应用范围有限，主要是因为用于其手性拆分的底物效果好的较 少，且柝分收銮很低"
[0005:
[0006] 如Takanori Ogawa等，用负载于纳米碳管的钕/钠不对称催化剂，不对称催化 Henry反应，以e.e>99%高选择性的得到反式产物。合成路线如下式3所示，该合成方法存在 以下缺点，催化剂没商业化、不易获得，而且在较低温度:-60°C反应，收率较低，难以实现工 业化。
[0007]
[0008] Sharpless不对称氨羟化反应，该可将烯烃直接转化成为手性β-氨基醇类化合物。 对于有些烯烃，Sharpless不对称氨烃羟化反应具有20:1的高区域选择性和>98%e.e.的高 对映选择性。
[0009]
[00?0] 另有文献报道，通过Sharpless不对称氨轻化反应如下式5所示。稀经经Sharpless 不对称双羟后，得到手性的双羟基化合物10,环合为环氧丙烷类化合物8;然后叠氮化钠选 择性开环得到化合物9，氢化还原得目标物手性β-氨基醇类化合物10。
[0011]
[0012] 无论通过Sharpless不对称氨轻化反应或Sharpless不对称氨轻化反应都通常使 用手性配体，如式6所示，且羟基源来gK20s02(0H)4。由此可以看出以上两种方法不太适用 于工业化生产。
[0013:
[0014] 如W02006014357中所述，用于选择性CETP抑制剂安塞曲匹Anacetrapib的合成，涉 及手性氨基醇类化合物做为中间体，以CBZ-L-丙氨酸，式7中的化合物11为起始原料，与 weinreb胺盐酸盐缩合得酰胺，式7中的化合物12,与3,5_双(三氟甲基)溴苯经格氏反应，得 氨基酮，式7中的化合物13,再被异丙醇铝还原并环化得关键中间体14,手性β-氨基醇类化 合物。反应过程如式7所示。
[0015] 该合成方法虽然简单，但化合物4易消旋化，不适合长时间保存。且步骤1中，使用 到大量的缩合试剂，导致生产成本大幅升高。
[0016]
[0017] 关于美国默克公司研发的DPP-IV抑制剂奥格列汀Omarigliptin的合成US2009/ 0187028，合成路线如下式8所示。与安塞曲匹41^〇61:抑口;[13的合成类似，不同之处在于因难 以得到光学纯氨基酸，化合物16，通过Ruc 1 (n6-arene) ((R，R) -DPEN)催化的不对称还原消 旋的氨某酮，化合物〗9，得剞其#键中间休20，丰件β-氣某醇类化合物"
DMF
[0018]
[0019] 上述各个合成方法都存在一定缺陷，因此有必要开发一种新方法来制备如光学纯 的芳烃β_氨基醇等药物中间体，从而有助于降低该类药物的生产成本。
【发明内容】
[0020] 本发明的目的是克服现有技术的上述缺点，提供一种物料廉价易得有利于降低成 本、制备工艺简单，所得中间体结构稳定的医药中间体式I化合物的制备方法。
[0021]
[0022]其中R1为苯环上多位点取代的取代或未取代的C1-C6烷基，
[0023]如、2、5位取代的三氟甲基或2、4位取代的氟等；
[0024] 其中R2为取代或未取代的C1-C6烷基;如、甲基、乙基、异丁基等；
[0025] 其中PG为保护基团，如CBZ-、B0C-等；
[0026] 为达到上述目的，本发明采用以下方案：
[0027] -种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
[0028] A、D或L-氨基酸起始物料与氯甲酸苄酯CBz-Cl或B0C酐酸反应得化合物1-1;
[0029] B、将化合物1-1用多聚甲醛在溶剂A中回流脱水得到化合物1-2;
[0030] C、将化合物1-2于格氏试剂反应，稀盐酸处理得到化合物1-3;
[0031] D、化合物1-3用异丙醇铝催化还原即可。
[0032] 如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤A中化合物 1-1的合成中在碱做缚酸剂下进行。
[0033] 如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤B中化合物 1-2的合成具体步骤：
[0034] 将化合物1-1、多聚甲醛及催化量的对甲基苯磺酸一水合物于甲苯中回流，分水器 分水;2~6小时反应结束，冷却反应液至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机层用 饱和食盐水洗涤;减压蒸除甲苯得白色结晶，即得化合物1-2;其中化合物1-1与多聚甲醛的 质量比为3:1-6。
[0035] 如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤C中所述的 格氏试剂通过以下方法制备：
[0036]惰性气保护下，将含取代基办的溴代苯溶于无水溶剂Α中，-10°C~0°C下滴加与底 物摩尔比为1.5~2.5当量的异丙基氯化镁或异丙基氯化锂，滴加完毕，保温搅拌0.5~2.0 小时，即得格氏试剂。
[0037] 如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤C中所述的 格氏试剂通过以下方法制备：
[0038] 惰性气保护下，在无水溶剂Α中加入镁肩和溴乙烷，室温下搅拌0.5小时，在回流 下，滴加含取代基R1的溴代苯，滴加速度保持反应微沸腾；滴加完毕继续回流〇. 5~1.0小 时，即得格氏试剂。
[0039] 如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤C中化合物 1-3的合成具体步骤：
[0040] 将步骤Β所得化合物1-2溶于无水溶剂Α，惰性气保护下，-20°c~-10°c下滴加上述 制备的格氏试剂，滴加完毕，保温反应;反应完毕，加入1M~3M的盐酸淬灭，并缓慢升温至室 温搅拌2~4小时;有机溶剂B萃取，干燥，减压蒸干溶剂得1-3;其中格氏试剂与化合物(1-2) 的当量比为1~2:1
[0041 ]如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于步骤D中化合物 1-3用异丙醇铝催化还原的具体过程：
[0042]惰性气保护下，将化合物1-3溶于异丙醇与甲苯的混合液中，加入0.3~1.0当量的 异丙醇铝，在30°C~50°C下反应，TLC监测反应完毕，冷却至室温，加入1~3Μ的稀盐酸淬灭 反应，分液，有机层依次用碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，减压蒸除溶剂，得化合物I，其中 异丙醇与甲苯的体积比2/3，底物化合物1-3质量与混合液的体积比为1:3~6。
[0043] 如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于所述无水溶剂A 为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或两种以上的混合物。
[0044] 如上所述的一种光学纯的芳烃β-氨基醇的制备方法，其特征在于所述有机溶剂B 为甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或两种以上的混合物。
[0045] 如上所述的一种光学纯的芳烃β_氨基醇的制备方法，其特征在于所述医药中间体 为芳烃氨基醇、DPP-IV抑制剂奥格列汀中间体或和选择性CETP抑制剂安塞曲匹中间体中 的一种。
[0046] -、本发明中制备式I所示芳烃β-氨基醇，按以下方法进行：
[0047]
[0048]其中R1为苯环上多位点取代的取代或未取代的C1-C6烷基，如、2、5位取代的三氟 甲基或2、4位取代的氟等；
[0049] 其中R2为取代或未取代的C1-C6烷基;如、甲基、乙基、异丁基等；
[0050] 其中PG为保护基团，如CBZ-、B0C-等；
[0051 ] 步骤如下：
[0052]以市售便宜易得的D或L-氨基酸用氯甲酸苄酯CBz-Cl保护或B0C酐酸保护氨基得 到化合物1-1;将化合物1-1用多聚甲醛在溶剂A中回流脱水，得到化合物1-2;将化合物1-2 于格氏试剂反应，稀盐酸处理得到化合物1-3;化合物1-3用异丙醇铝催化还原得到绝对构 型的芳烃β-氨基醇I。
[0053]
[0054]上述取代的光学纯的β_氨基醇的制备方法具体步骤如下：
[0055]步骤一
[0056]
[0057] 化合物1-1的合成为相应的氨基酸在碱做缚酸剂下，与CBzCl或B0C酸酐反应，简单 易得;将化合物1-1、多聚甲醛及催化量的对甲基苯磺酸一水合物于甲苯中回流，分水器分 水;约2~6小时反应结束，冷却反应液至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，有机层用 饱和食盐水洗涤;减压蒸除甲苯得白色结晶，为化合物1-2。其中化合物1-1与多聚甲醛的质 量比为3:1-6;
[0058] 击骤一
[0059]
[0060]格氏试剂的制备：
[0061 ]方法一、惰性气保护下，将含取代基心的溴代苯溶于无水溶剂A中，-10 °C~0 °C的 低温下滴加与底物摩尔比为1.5~2.5当量的异丙基氯化镁或异丙基氯化镁氯化锂，滴加完 毕，保温搅拌0.5~2.0小时，即得格氏试剂，备用；
[0062]方法二、惰性气保护下，在无水溶剂A中加入镁肩和溴乙烷，室温下搅拌0.5小时， 在回流下，滴加含取代基R1的溴代苯的溶剂A溶液，滴加速度保持反应微沸腾;滴加完毕继 续回流0.5~1.0小时，即得格氏试剂，备用；