一种 2，4-二氟-5-碘苯甲酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种2，4?二氟?5?碘苯甲酸的制备方法，以2，4?二氟苯甲酸为起始原料，过碳酸钠和单质碘为绿色碘代试剂，在酸性条件下进行温和的碘代反应，得到高纯度的目标产物。本发明合成工艺绿色环保、后处理方便，适合大规模工业化生产。
【专利说明】
一种2，4-二氟-5-砩苯甲酸的制备方法
技术领域：
[0001 ]本发明属于药物合成技术领域，具体是指一种2，4-二氟-5-碘苯甲酸的制备方法。
【背景技术】：
[0002] 艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染造成T-细胞免疫系统受损而引起 的一类致死性疾病，目前，HIV感染者已呈现出快速蔓延的趋势，全球艾滋病患者病死率已 达60%以上。随着人类对HIV病毒及其感染过程的研究不断深入，以及各国药物研发人员的 不断努力，抗HIV药物有了突飞猛进的发展，尤其是全新作用机制的HIV进入抑制剂和HIV整 合酶抑制剂的出现，为抗HIV药物的研制指出了新发展方向，也为艾滋病治疗带来了新的希 望。
[0003] 埃替格韦(Elvitegravir)是由日本Tobacco公司研制、美国Gilead Sciences公司 开发的喹诺酮类抗HIV药物，商品名Stribild，结构式如式1所示。埃替格韦是一个整合酶抑 制剂，是由酮-烯醇酸类化合物发展而来，和默克的雷特格韦(Raltegravir)有同样的作用 机理，是第一个喹诺酮类的抗艾滋病药物。
[0004]
[0005] 2,4_二氟-5-碘苯甲酸是合成药物埃替格韦的一个关键的中间体。目前专利中合 成碘代产物2的方法都是从羧酸1开始，经N-碘代丁二酰亚胺(NIS)碘代反应后得到，而NIS 对水敏感，且价格比较昂贵。
[0006]
[0007]目前，工业上在苯环上进行碘代的常规方法主要有三类，第一类是通过卤素交换 法，第二类是苯胺经重氮化碘代，这两种方法均需要在苯环上特定的位置上有活化的官能 团，在本反应中不论是原料还是反应的难度均比用NIS进行碘代的方法要昂贵，第三类是使 用氧化碘代的方法，这类方法通常需要一种强的氧化剂如高碘酸钠、三氧化铬和二氧化锰 等，由于第三类反应是亲电取代反应，因此对于缺电子的苯环，碘代反应较为困难，而且此 类氧化剂会产生大量的废杂，不是绿色、原子经济型的反应。
【发明内容】
：
[0008] 针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于设计提供一种反应工艺绿色环 保，同时产率高、后处理简单、生产成本低的2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制备方法。
[0009] 本发明采取的技术方案如下：
[0010] -种2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制备方法，其特征在于：以2,4_二氟苯甲酸为起始原 料，过碳酸钠和单质碘为绿色的碘代试剂，在酸性条件下进行碘代反应，得到2，4-二氟-5-碘苯甲酸。
[0011]进一步的设置如下：
[0012] 所述反应温度优选为45-50 °C;
[0013] 所述浓硫酸的量优选为48-60ml;
[0014] 所述浓硫酸的滴加时的温度为O-HTC ;
[0015] 所述碘与过碳酸钠的反应比例为1:0.32~1;
[0016] 特别优选的，当反应温度为50°C，浓硫酸的使用量为53.30ml，碘与过碳酸钠的摩 尔比为1:0.50时，碘代反应的产率最高，达88%。
[0017] 反应完成后，用饱和硫代硫酸钠除掉过量的过氧化物。
[0018] 本发明涉及的反应方程式如下：
[0019]
[0020] 本发明具有以下有益效果：
[0021] 1、本发明中，碘在酸性条件下与过碳酸钠反应生成Γ离子。然后再进行亲电取代 反应，省去了常规方法中的高碘酸钠等氧化剂，因此反应体系比较绿色环保。
[0022] 2、反应的温度温和。
[0023] 3、反应的后处理简单:反应完的产物直接在水中析出，过滤，洗涤即可以得到高纯 度的产品。
[0024] 4、收率高：以及优选反应温度和反应时间，可以获得更好的产率，最高可达78%以 上。
[0025] 综上:采用本发明的合成方法，一方面可以使整体的制备工艺更绿色环保，更适合 工业化生产，另一方面，本发明可以获得良好收率和纯度的目标产物，具有突出的效果和经 济价值。
[0026] 以下结合附图和【具体实施方式】对本发明作进一步说明。
【附图说明】：
[0027]图1为本发明实施例制备2，4-二氟-5-碘苯甲酸的（1H NMR，400M，溶剂CDCl3)核磁 共振图谱。
【具体实施方式】：
[0028] 实施例1:
[0029] 将冰醋酸60ml，I25.33g(21mmol)加入到250ml的三口瓶中，在室温搅拌下，在20-30分钟内慢慢分批加入过碳酸钠4.20g(含31mm OlH202)，搅拌下升高温度到35°C，加入2,4-二氟苯甲酸6.32g(40mmol)。冷却反应液到10°C，快速搅拌下滴加53.3〇1111的98%!1 23〇4，加完 后升温至45 °C反应2.5小时，点样监控反应终点。反应完之后，冷却反应液，用碘化钾淀粉试 纸检测反应液中是否还有氧化物，若有，则用Na 2SO3水溶液（IOg亚硫酸钠溶解在500ml水中， 配置质量分数为2%的溶液)除去过氧化物。然后抽滤，用蒸馏水洗涤1次，得到2,4_二氟-5-碘苯甲酸，产率为76%。熔点：150~153°C。
[0030] 替换例1-11
[0031] 制备方法同实施例1，区别在于，调整反应温度、浓硫酸的量、碘与过碳酸钠的反应 比例等，并分别测试其对反应的影响。
[0032] 表 1
[0035] 如表1所示:在2，4-二氟-5-碘苯甲酸的合成中，反应温度，浓硫酸的量，碘与过碳 酸钠的反应比例对反应的产率有较大影响，从数据中可以看出：当40mmo 1的2，4-二氟苯甲 酸在反应温度为50°C，浓硫酸的使用量为53.30ml，碘与过碳酸钠的摩尔比为1:0.50时，碘 代反应的广率最尚。
[0036] 对比例1:
[0037] 将冰醋酸80ml，醋酐50ml，I25.58g(22mmol)加入到250ml的三口瓶中，在室温搅拌 下，在20-30分钟内慢慢分批加入过碳酸钠12.5g，搅拌下升高温度到35 °C，加入2，4-二氟苯 甲酸6.32g(40mmo 1)。冷却反应液到10 °C，快速搅拌下滴加36ml的98 %H2SO4，加完后升温至 50 °C反应2小时，点样监控反应终点。反应完之后，冷却反应液，除去过氧化物。然后抽滤，洗 涤，得到2，4-二氟-5-碘苯甲酸，产率为64 %。
[0038] 对比例2:
[0039] 将冰醋酸6〇1111，125.338(21111111〇1)加入到25〇1111的三口瓶中，在室温搅拌下，在2〇- 30分钟内慢慢分批加入3.50g H2O2水溶液(30%的质量分数），搅拌下升高温度到35°C，加入 2，4-二氟苯甲酸6.32g(40mmol)。冷却反应液到10°C，快速搅拌下滴加53.30ml的98%H2S〇4， 加完后升温至50°C反应3小时，点样监控反应终点。反应完之后，冷却反应液，除去过氧化 物。然后抽滤，洗涤，得到2，4-二氟-5-碘苯甲酸，产率为53 %。
[0040]实施例2:放大反应
[0041 ] 将冰醋酸300ml，I2 26.7g( 105mmol)加入到IL的三口瓶中，在室温机械搅拌下，在 20-30分钟内慢慢分批加入过碳酸钠（SPC)21.Og(含155mmol H2O2),搅拌下升高温度到35 。(：，加入2，4-二氟苯甲酸31.6g(200mmol)。冷却反应液到5°C，快速搅拌下滴加266.5ml的 98%H 2S〇4,加完后升温至50°C反应2小时，点样监控反应终点。反应完之后，冷却反应液，用 2 %的Na2SO3水溶液除去过氧化物。然后抽滤，洗涤，得到2，4-二氟-5-碘苯甲酸，产率为 83%〇
[0042] 结合实施例1-2,及对比例1-2,可以看出：
[0043] 1、本发明通过酸性条件下的碘代反应，来合成2,4_二氟-5-碘苯甲酸，碘在酸性条 件下与过碳酸钠反应生成Γ离子。然后再进行亲电取代反应，省去了常规方法中的高碘酸 钠等氧化剂，因此反应体系比较绿色环保。
[0044] 2、通过探寻影响合成2,4_二氟-5-碘苯甲酸产率的因子，解决了酸性条件下的碘 代反应合成2,4_二氟-5-碘苯甲酸的收率问题，本发明的合成工艺，最高可达88% (替换例 2)，且通过放大反应，产率仍有83%，非常适合工业化生产。
【主权项】
1. 一种2，4_二氟-5-碘苯甲酸的制备方法，其特征在于：以2，4_二氟苯甲酸为起始原 料，碘和过碳酸钠为碘代试剂，在酸性条件下进行碘代反应，得到2，4-二氟-5-碘苯甲酸。2. 根据权利要求1所述的一种2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制备方法，其特征在于:所述反 应温度为45-50 °C。3. 根据权利要求1所述的一种2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制备方法，其特征在于:所述浓 硫酸的量为48-60 ml。4. 根据权利要求1所述的一种2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制备方法，其特征在于:所述浓 硫酸的滴加时的温度为0-10 °C。5. 根据权利要求1所述的一种2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制备方法，其特征在于:所述碘 与过碳酸钠的反应比例为1:0.32~1。6. 根据权利要求1所述的一种2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制备方法，其特征在于：当反应 温度为50°C，浓硫酸的使用量为53.30ml，碘与过碳酸钠的摩尔比为1:0.50时，碘代反应的 产率最高，达88%。7. 根据权利要求1所述的一种2,4_二氟-5-碘苯甲酸的制备方法，其特征在于:反应完 成后，用饱和硫代硫酸钠除掉过量的过氧化物。
【文档编号】C07C63/70GK106008195SQ201610332600
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月19日
【发明人】沈永淼, 鲁颖颖, 梁学正, 李诗恬, 王丹燕, 季衡, 赵欢
【申请人】绍兴文理学院