6?氨基青霉烷酸及其制备方法
【专利摘要】一种6?氨基青霉烷酸（6?APA）的制备方法，直接采用青霉素钾的碳酸钾反萃取液制取。所述6?APA的分子式为C8H12N2O3S，分子量为216.26。采用此种工艺可以省去结晶步骤，避免结晶收率损失。本发明的工艺过程中，对青霉素溶媒萃取、水洗工艺进行了优化。本发明采用了先进制备工艺，有较高收率和较低成本。
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种青霉素，尤其是一种采用先进工艺的6-氨基青霉烷酸及其制备方 法与用途。 6-氨基青霉焼酸及其制备方法
【背景技术】
[0002] 阿莫西林是一种最常用的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，为一种白色粉末，半 衰期约为61.3分钟。具溶菌作用，主治易感微生物所引起的细菌性感染。在酸性条件下稳 定，胃肠道吸收率达90。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。是目前应用较为广 泛的口服青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等。
[0003] 6-氨基青霉烷酸(6-ΑΡΑ)是生产阿莫西林的重要中间体。6-氨基青霉烷酸(6-ΑΡΑ) 也称作无侧链青霉素，其分子式为C8H12N203S，分子量为216.26 A-APA不仅可用来生产阿 莫西林，也可生产多种半合抗青霉素类抗生素，例如氨苄钠等抗生素氨苄钠。在青霉素类抗 生素生产制造中有着重要作用。
[0004] 目前国际上生产6-ΑΡΑ普遍采用固体青霉素钾盐的酶催化裂解法，该法工艺成熟 但收率较低，成本偏高，同时有机溶媒使用量较大，环保方面投入较多。
【发明内容】
[0005] 本发明的主要目的在于提供一种6-氨基青霉烷酸，采用了先进制备工艺，有较高 收率和较低成本。
[0006] 本发明的另一个目的在于提供一种6-氨基青霉烷酸的制备工艺，能够提高收率， 降低成本。本发明的另一个目的在于提供一种上述采用先进制备工艺的6-氨基青霉烷酸的 用途，能够提高收率，降低成本。
[0007] 根据本发明的一个实施例，一种6-氨基青霉烷酸(6-ΑΡΑ)，直接采用青霉素钾的碳 酸钾反萃取液制取。
[0008] 所述6-六?六的分子式为08!112吧035，分子量为216.26。
[0009] 所述青霉素钾的碳酸钾反萃取液进行酶裂解反应。
[0010]所述青霉素钾易溶于水，生理盐水，葡萄糖溶液。所述青霉素钾分子式为 C16H17KN204S.分子量为372.49.分子结抝为
[0011]
[0012 ]所述青霉素酶裂解反应可以以固定化酶来进行催化裂解。
[0013]所述碳酸钾反萃取液使被萃组分生成易溶于水的化合物。
[0014] 所述碳酸钾反萃取液使被萃组分生成既不溶于水也不溶于有机相的沉淀。
[0015] 所述6-APA的分子结构为
[0016] 所述6-APA的分子结构为
[0017]根据本发明的一个实施例，一种6-氨基青霉烷酸(6-APA)的制备方法，其特征在 于，包括以下步骤：
[0018] (1)把青霉素钾浸入碳酸钾反萃取液；
[0019] (2)直接采用青霉素钾的碳酸钾反萃取液制取得到6-APA，所述6-APA的分子式为 〇8!112吧035，分子量为216.26。
[0020] 所述青霉素钾易溶于水，生理盐水，葡萄糖溶液。所述青霉素钾分子式为 C16H17KN204S，分子量为372.49，分子结构为
[0021]
[0022] 所还首莓累钾的候酸钾反卒取m近仃職眾孵反吆。
[0023] 所述青霉素酶裂解反应可以以固定化酶来进行催化裂解。
[0024] 所述碳酸钾反萃取液使被萃组分生成易溶于水的化合物，或所述碳酸钾反萃取液 使被萃组分生成既不溶于水也不溶于有机相的沉淀。
[0025] 根据本发明的一个实施例，一种上述采用先进制备工艺的6-氨基青霉烷酸（6-APA)可生产多种青霉素类抗生素。
[0026] 所述6-APA有一定抑菌能力，可引入不同的侧链，而获得各种不同药效的青霉素。
[0027] 本发明直接采用青霉素钾的碳酸钾反萃取液进行酶裂解反应制取6-APA。采用此 种工艺可以省去结晶步骤，避免结晶收率损失。
[0028] 缺少结晶精制工艺可能造成6-APA产率降低和质量下降，同时RB液中醋酸丁酯残 留量较大，可能影响固定化酶的活性。本发明的工艺过程中，对青霉素溶媒萃取、水洗工艺 进行了优化。
【附图说明】
[0029]图1为根据本发明一个实施例的制备工艺流程示意图。
[0030] 图2为根据本发明一个实施例的制备工艺流程分子结构示意图。
[0031] 图3为根据本发明一个实施例的制备工艺流程图。
【具体实施方式】
[0032] 6-氨基青霉烷酸(6-APA)也称作无侧链青霉素，其分子式为C8H12N203S，分子量为 216.26〇
[0033] 根据本发明的一个实施例，一种6-氨基青霉烷酸(6-APA)的结构式如下图所示：
[0034]
[0035]目前生产6-APA普遍采用固体青霉素钾盐的酶催化裂解法，该法工艺成熟但收率 较低，成本偏高。
[0036] 图3为根据本发明一个实施例的制备工艺流程图。参见图3,本发明直接采用青霉 素钾的碳酸钾反萃取液进行酶裂解反应制取6-APA的工艺。催化裂解是碳正离子反应机理 和自由基反应机理共同作用的结果。采用酶催化裂解，酶可加速或减慢化学反应的作用。本 发明通过酶来促成催化裂解，使浸润在碳酸钾反萃取液中的青霉素钾的碳正离子参加反 应，在一定程度上可以加快反应速度。
[0037] 青霉素钾又名汴青霉素，其本品为白色晶体性粉末，无臭或微有特异性臭，有吸湿 性。青霉素钾易溶于水，生理盐水，葡萄糖溶液。水溶液在室温放置易失效，遇酸，碱，氧化剂 等迅速失效。分子式为Cl 6H17KN204S，分子量为372.49。
[0038] 当采用固体青霉素钾盐生产6-APA时，固体青霉素钾盐先溶化在液体中，需要结晶 才能完成生成。
[0039] 而本发明与现行工艺相比，直接采用青霉素钾的碳酸钾反萃取液进行酶裂解反应 制取6-APA。采用此种工艺可以省去结晶步骤，结晶是热的饱和溶液冷却后，溶质以晶体的 形式析出。采用本发明的这种工艺，可以省去结晶步骤这一过程，避免10%左右的结晶收率 损失。
[0040] 本发明采用青霉素钾的碳酸钾反萃取液。
[0041] 所谓的萃取就是利用物质在两种互不相溶的溶剂中分配比不同来达到分离萃取 液。利用溶质在互不相溶的溶剂里溶解度的不同，用一种溶剂把溶质从另一溶剂所组成的 溶液里提取出来的操作方法。与萃取过程相反，被萃取物从有机相返回水相的过程。反萃取 过程是溶剂萃取分离工艺流程中的一个重要环节。反萃取可将有机相中各个被萃组分逐个 反萃到水相，使被分离组分得到分离;也可一次将有机相中被萃组分反萃到水相。
[0042] 根据本发明的一个实施例，采用青霉素钾的碳酸钾反萃取液，青霉素钾经碳酸钾 反萃取液溶剂萃取分离，从有机相中被萃组分反萃到水相。
[0043]碳酸钾是白色结晶粉末。密度2.428g/cm3，熔点891°C，沸点时分解，相对分子量 138.21。碳酸钾溶于水，水溶液呈碱性，不溶于乙醇、丙酮和乙醚。吸湿性强，暴露在空气中 能吸收二氧化碳和水分，转变为碳酸氢钾，应密封包装。水合物有一水物、二水物、三水物。 碳酸钾水溶液呈碱性。
[0044] 经过反萃取及所得反萃液经过进一步处理后，便得到被分离物的成品。反萃取过 程具有简单、便于操作和周期短的特点。碳酸钾反萃取液使被萃组分生成易溶于水的化合 物，或生成既不溶于水也不溶于有机相的沉淀。
[0045] 本发明直接采用青霉素钾的碳酸钾反萃取液进行酶裂解反应制取6-APA。采用此 种工艺可以省去结晶步骤，避免结晶收率损失。
[0046] 但是，缺少结晶精制工艺可能造成6-APA产率降低和质量下降，同时RB液中醋酸丁 酯(BA)残留量较大，可能影响固定化酶的活性。
[0047]由于缺少结晶精制工艺可能造成6-APA产率降低和质量下降等方面的问题，本发 明对提取工艺过程进行了全面优化。根据本发明的一个实施例，工艺过程中，对青霉素溶媒 萃取、水洗工艺进行了优化，筛选出萃取过程最佳的PH值控制点5-7,以及合理的滤液与醋 酸丁酯的比例，水洗过程青霉素 G的醋酸丁酯萃取液(一次BA)与水的比例为2:1。
[0048]图1为本发明实施例的制备工艺流程示意图。参见图1，本发明的制备工艺流程以 青霉素钾为原料，通过游离、分层、成盐、干燥等一系列的工序分别制得。然后将它们按照一 定的比例定量混合来制备。本发明制备工艺中，青霉素钾在碳酸钾反萃取液，通过水洗，形 成原液，经过青霉素酶裂解形成6-APA。根据本发明的一个实施例，其中，青霉素酶裂解可以 以固定化酶来进行催化裂解。酶催化多聚链从内部或端部裂解。经过精制后，直接制得6-APA 0
[0049]根据本发明的一个实施例，按照图1的制备工艺，砂土孢子制成单菌落，再制成斜 面孢子，小米孢子，得到种子培养液，再制成发酵液，配成青霉素滤液，得到溶媒萃取液M， 再制成水洗BA，配成RB原液，加入青霉素固定化酶，经过青霉素固定化酶裂解，最后得到6-APA 0
[0050] 采用冷冻和活性炭脱色工艺来控制水洗BA色级，减少BA液中有机杂酸和高分子蛋 白的含量以保证最终产品的质量，调整K2_C0_3反萃取液中的浓度，增加减压共沸蒸馏单元 以降低RB液中的醋酸丁酯含量。
[0051 ] 6-氨基青霉烷酸(6-APA)也称作无侧链青霉素，其分子式为C8H12N203S，分子量为 216.26〇
[0052]根据本发明的一个实施例，一种6-氨基青霉烷酸(6-APA)的结构式如下所示：
[0053]
[0054] 例如6-APA分于结构式中的甲基一CH3是侧链。6-APA有一定抑菌能力，可引入不同 的侧链，而获得各种不同药效的青霉素。
[0055]根据本发明的一个实施例，参见图2,图中将青霉素钾浸在碳酸钾反萃取液，其分 子式为
[0065] SP6-APA。
[0066] 6-APA熔点为208~209°C，性状为白色晶体。6-APA微溶于水，不溶于一般有机溶 剂。可以溶解于碱性溶液。
[0067] 本发明公开了一套完整的直通工艺，并将其应用于工业化生产中，使青霉素钾提 取总收率提高到90% ,6-APA产率及质量与传统合成方法相同，同时生产成本大幅度下降， 取得可观的经济效益和显著的社会效益。
[0068] 同时，现有6-APA的生产工艺普遍采用固体青霉素钾盐，有机溶媒使用量较大，环 保方面投入较多。本发明直接采用青霉素钾的碳酸钾反萃取液进行酶裂解反应制取6-APA 的工艺，可以减少溶媒用量，大幅度地降低生产成本。
[0069] 实施例一
[0070] 原料配比：
[0071] 采用青霉素钾，浸润在碳酸钾反萃取液中。青霉素钾又名汴青霉素，其本品为白色 晶体性粉末，无臭或微有特异性臭，有吸湿性。
[0072] 根据本发明的一个实施例，原料可以采用精密称取，"精密称取"系指称取重量应 准确至所称取重量的千分之一。"精密量取"系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该 体积移液管的精度要求。
[0073] 本发明直接采用青霉素钾的碳酸钾反萃取液进行酶裂解反应制取6-APA。青霉素 钾的碳正离子参加反应，在一定程度上可以加快反应速度。青霉素酶裂解可以以固定化酶 来进行催化裂解。酶催化多聚链从内部或端部裂解。
[0074]水洗过程青霉素 G的醋酸丁酯萃取液(一次BA)与水的比例为2:1。
[0075]经过精制过程，例如通过游离、分层、成盐、干燥等一系列的工序制得6-氨基青霉 烷酸(6-APAK6-氨基青霉烷酸(6-APA)也称作无侧链青霉素，其分子式为C8H12N203S，分子 量为 216.26。
[0076]根据本发明的一个实施例，一种6-氨基青霉烷酸(6-APA)的结构式如下所示：
[0077]
[0078]根据本发明的一个实施例，具有如上所示的分子结构的6-APA，可引入不同的侧 链，而获得各种不同药效的青霉素。
[0079] 实施例二
[0080] 根据本发明的另一个实施例，生成具有如下所示的分子结构的6-APA
[0081]
[0082] 6-APA可引入不同的侧链，而获得各种不同药效的青霉素。
【主权项】
1. 一种6-氨基青霉烧酸(6-APA)的制备方法，其特征在于，包括w下步骤： (1) 把青霉素钟浸入碳酸钟反萃取液； (2) 直接采用青霉素钟的碳酸钟反萃取液制取得到6-APA。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，萃取过程PH值控制在5-7。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括水洗过程，将步骤(2)中获得的6- APA进行水洗，水洗溶液中:醋酸下醋萃取液与水的比例为2:1。4. 如权利要求1所述的制备方法，所述6-APA的分子式为C8化2N203S，分子量为216.26， 所述青霉素钟易溶于水，生理盐水，葡萄糖溶液，所述青霉素钟分子式为C16H17KN204S，分 子量为372.49,分子结构为5. 如权利要求1所述的制备方法，所述青霉素钟的碳酸钟反萃取液进行酶裂解反应，所 述青霉素酶裂解反应可W W固定化酶来进行催化裂解。6. 如权利要求1所述的制备方法，所述碳酸钟反萃取液使被萃组分生成易溶于水的化 合物，或所述碳酸钟反萃取液使被萃组分生成既不溶于水也不溶于有机相的沉淀。7. 如权利要求1所述的6-APA，所述6-APA的分子结构为8. 如权利要求1所述的6-APA，所述6-APA的分子结构为
【文档编号】C07D499/42GK106086151SQ201610425622
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月14日
【发明人】燕立兵, 燕立波, 张明鹤, 杨生晋
【申请人】安徽赛诺制药有限公司