专利名称：一种2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种他唑巴坦重要中间体(2S，3S, 5R) _3_叠氮甲基_3_甲基-7-氧-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二苯甲酯(以下简称:2 β -叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯)的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
他唑巴坦(tazobactam)，化学名:3_甲基_7_氧代_3_ (1H-1, 2，3，-三唑-1-亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4，4-二氧化物，是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β_内酰胺酶抑制剂。它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果，它是目前临床效果最佳的β_内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高、活性低、毒性低、抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦/哌拉西林(1:8)首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。
权利要求
1.一种2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备方法，其特征是，以二氯甲烷为反应溶剂，以聚乙二醇类物质为相转移催化剂，2 β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯和叠氮钠水溶液于-5 (TC保温反应2-5小时，然后加入催化剂碱类物质在40-45°C下回流反应4 10小时；反应结束后，降温至-5 (TC，静置分层，水层弃去；有机相经盐洗、干燥、过滤和减压浓缩至干后得到黄色油状液体2 β -叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯；所述相转移催化剂与原料2 β -氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的摩尔比是(0.01 0.10): I ;所述催化剂与原料2 β -氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的摩尔比是(0.01 0.05):1。
2.如权利要求1所述的一种2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备方法，其特征是，所述的相转移催化剂为聚乙二醇200，聚乙二醇400，聚乙二醇600，聚乙二醇800，聚乙二醇1000或者聚乙二醇2000。
3.如权利要求1所述的一种2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备方法，其特征是，所述的催化剂为有机碱类或者碱金属的碳酸盐类物质。
4.如权利要求3所述的一种2β -叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备方法，其特征是，所述有机碱类物质为喹啉、吡啶或者三乙胺；所述碱金属的碳酸盐类物质为碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸镁或者碳酸氢钾。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的一种2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备方法，其特征是，所述2 β -氯甲基青霉烷酸二苯甲酯与叠氮钠的摩尔比为1:1 3。
6.如权利要求5所述的一种2β -叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备方法，其特征是，所述2β-氯甲基青霉烷酸二 苯甲酯与叠氮钠的摩尔的比为1:1.5。
7.如权利要求1-4中任意一项所述的一种2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备方法，其特征是，所述二氯甲烷的用量是2 β -氯甲基青霉烷酸二苯甲酯质量的10 20倍。
8.如权利要求7所述的一种2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备方法，其特征是，所述二氯甲烷的用量是2 β -氯甲基青霉烷酸二苯甲酯质量的15倍。
全文摘要
本发明公开了一种2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯的制备方法，属于医药技术领域。它是以二氯甲烷为反应溶剂，以聚乙二醇类物质为相转移催化剂，2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯和叠氮钠水溶液保温反应，反应结束后加入催化剂碱类物质进行回流反应一段时间；反应结束后，静置分层，水层弃去；有机相经盐洗、干燥、过滤和减压浓缩至干后得到黄色油状液体2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯。本发明采用二氯甲烷代替难回收的N,N-二甲基甲酰胺，该方法具有原料易得、成本低廉、环境危害小、反应选择性好、收率高、纯度好等优点。
文档编号C07D499/04GK103254214SQ201310205379
公开日2013年8月21日 申请日期2013年5月29日 优先权日2013年5月29日
发明者张宗浩, 张挺进, 梁新魁, 聂爱华, 李保勇, 樊长莹, 吴柯, 张兆珍, 朱绍万 申请人:齐鲁天和惠世制药有限公司