一种2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法，属于医药【技术领域】。本发明在叠氮化反应过程中以三甲基硅叠氮取代叠氮化钠，同时采用非质子性溶剂取代之前的以水为溶剂，有利于亲核取代反应的进行，从而抑制异构体的生成，提高他唑巴坦的合成收率，控制了生产成本。
【专利说明】—种2 β -叠氮甲基-2 α -甲基青霉院-3 α -竣酸二苯甲酯的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种他唑巴坦合成中间体2 β -叠氮甲基-2 α -甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]他唑巴坦(tazuobactam)，化学名为:2-β-[(1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2α-甲基青霉烧-3 α -羧酸-1，1- 二氧化物，它是继克拉维酸钾(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)之后应用于临床的β -内酰胺酶抑制剂，由日本大鹏药业公司开发。它与哌拉西林的复合制剂于1992年由美国Cyanamid公司的Lederle子公司首先在法国上市,本品对多种酶型的抑制作用强于舒巴坦，相当于克拉维酸，但稳定性要优于后者，临床用于治疗全身性和局部感染及败血症等。
[0003]目前文献报道的合成他唑巴坦的合成路线见scheme I。
【权利要求】
1.一种2 β -叠氮甲基-2 α -甲基青霉烷-3 α -羧酸二苯甲酯的合成方法，它以6，6_二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯为原料，经热裂解反应得到3 -甲基-[2 -氧代-4 - ( 2 -苯并噻唑二硫基)-1 -氮杂环丁基]-3 - 丁烯二苯甲酯，3 -甲基-[2 -氧代-4-(2 -苯并噻唑二硫基)-1 -氮杂环丁基]-3 - 丁烯二苯甲酯在浓盐酸和亚硝酸钠溶液作用下氯甲基化后得到含有2β-氯甲基-2α-甲基青霉烷-3 α-羧酸二苯甲酯的反应液，蒸干溶剂后得到油状物；其特征是，上述油状物加入非质子性溶剂，然后加入三甲基硅叠氮，进行叠氮化反应，得到产物2 β -叠氮甲基-2 α -甲基青霉烷-3 α -羧酸二苯甲酯。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述按摩尔比计，3-甲基-[2 -氧代-4 - ( 2 -苯并噻唑二硫基)-1 -氮杂环丁基]-3 - 丁烯二苯甲酯:三甲基硅叠氮=1:1~2.0。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征是，所述按摩尔比计，3-甲基-[2 -氧代-4 - ( 2 -苯并噻唑二硫基)-1 -氮杂环丁基]-3 - 丁烯二苯甲酯:三甲基硅叠氮=1:1.5。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，所述非质子性溶剂为DMF或者四氢呋喃。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的合成方法，其特征是，所述反应温度为O~50°C。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征是，所述反应温度为20~30°C。
7.如权利要求1-4中任意一项所述的合成方法，其特征是，所述反应时间为I~12小时。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征是，所述反应时间为5~10小时。
9.如权利要求1-4中任意一项所述的合成方法，其特征是，所述三甲基硅叠氮的制备方法为:以叠氮化钠与三甲基氯硅烷为原料，以二氯甲烷作溶剂，在40°C条件下搅拌12-20小时，再经后处理，得到产品三甲基硅叠氮。
【文档编号】C07D499/87GK103497203SQ201310482865
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月16日 优先权日:2013年10月16日
【发明者】于志海, 王树鹏, 李法东, 吴柯, 张兆珍, 董廷华, 吴兆申, 左景冉, 李保勇 申请人:齐鲁天和惠世制药有限公司