一种三组分一锅法合成1,2,3-三氮唑类化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于1，2, 3-三氮唑类化合物的合成技术领域，具体涉及一种三组分一锅 法合成1，2, 3-三氮唑类化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 含氮杂环化合物是许多生物活性分子和天然产物的中间体，在有机合成和药物合 成中具有重要的作用。近年来，含氮杂环化合物已逐渐成为有机化学家和相关研宄者广泛 关注的焦点。其中，1，2, 3-三氮唑类化合物是五元含氮杂环化合物的重要代表之一。关于 1，2, 3-三氮唑的合成方法，主要有以下几种：（1) 1963年德国化学家Huisgen等提出的叠 氮化物与炔的1，3_偶极环加成，这类反应具有温度高、时间长和选择性低等缺点；（2)铜催 化的Huisgen环加成反应(简称CuAAC反应法）：2001年，美国著名化学家诺贝尔化学奖得 主K. B. Sharpless首次提出了 "点击化学"的概念，以叠氮化物和末端炔烃为底物的CuAAC 反应合成三氮唑类化合物成为"点击化学"中的经典，点击化学的特点：这类反应必须是有 效的、高选择性的、几乎100%原子经济性的且要求反应原料简单易得，反应条件温和、后处 理简单，CuAAC反应的优点：不受叠氮和炔活性中心的空间和电子效应影响；催化剂"铜源" 的选择范围广；反应介质种类多，如水、甲苯和离子液体等，但其缺点是残留的金属Cu可能 会引起细胞毒性，限制了其在生物活性方面的应用且该反应局限于端基炔；（3)金属钌催 化合成法：2008年Fokin教授发现在金属钌催化下可以合成1，5-二取代的1，2, 3-三氮 唑类化合物并提出了 RuAAC的概念，这类反应补充了 CuAAC反应的不足，可以合成1，5_二 取代的1，2, 3-三氮唑类化合物，还可用于催化非末端炔与有机叠氮化物的反应；（4)金属 炔化物法：该反应的优点是无需催化剂，但金属炔化物价格昂贵、来源不易及其具有的碱性 均限制了其在合成、医药等方面的应用（Tetrahedron, 2011，67: 289-292) ; (5)有机催 化剂法：Fokin等发现烷基季氨碱能有效催化叠氮化物与端炔的环加成反应（Org. Lett.， 2010，12: 4217-4219); (6)活化炔参与法：叠氮化物与活化炔(炔的活化主要来源于三 键的缺电子及环张力效应）在无需催化剂且条件温和下进行（ChemBioChem，2008，9: 1805-1815) ; (7) α -重氮乙酰类化合物和胺类化合物在Lewis酸催化下经过两步亲核反应 生成三氮唑类化合物（专利申请号为201110224778. 7) ; (8)叠氮化物与醛/不饱和醛合成 1，2, 3-三氮唑化合物（Angew. Chem. Int. Ed，2014，53: 10420-10424)，然而，这些合 成方法都存在一些缺点，诸如反应步骤繁琐和收率低等。本发明旨在寻找一种更优的合成 三氮唑的方法。
[0003] 目前在多组分反应中，应用铜催化环加成（CuAAC)策略大多限于叠氮化钠、卤代 烃与端炔的反应（Tetrahedron Lett·，2006，47，1545)。多组分反应是指3个或3个以 上的起始原料参加反应，用一锅煮的方法最终生成一个终产物。多组分反应具有如下优点： 操作简便、缩短反应步骤；改变起始原料很容易实现分子的多样性；起始物已制备或商品 化，原料简单易得；一步反应很容易实现自动化生产。针对目前的问题，有必要研发开创一 种新型的叠氮化钠、卤代烃与醛类化合物的三组分反应。
【发明内容】
[0004] 本发明解决的技术问题是提供了一种工艺简单且操作方便的三组分一锅法合成 1，2, 3-三氮唑类化合物的方法。
[0005] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种三组分一锅法合成 1，2, 3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于具体步骤为：在反应容器中依次将叠氮化钠 和催化剂加入到溶剂二甲基亚砜中，然后依次加入卤代烃、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一 碳-7-烯（DBU)和醛类化合物，将反应混合物于60-95°C搅拌反应制得1，2, 3-三氮唑类化 合物，其中催化剂为氧化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铜、无水硫酸铜或醋酸铜。
[0006] 进一步限定，所述的卤代烃为碘苯、对甲基碘苯或邻甲基碘苯。
[0007] 进一步限定，所述的醛类化合物为苯乙醛。
[0008] 进一步限定，所述的叠氮化钠、催化剂、卤代烃、DBU和醛类化合物的摩尔比为 2:0. 1:0. 1-0. 3:1:4〇
[0009] 进一步限定，所述的溶剂二甲基亚砜的用量为Imol叠氮化钠对应溶剂二甲基亚 讽 I. 5mL。
[0010] 与现有技术相比，本发明具有如下有益结果：（1)利用三组分偶联反应合成三氮 唑类化合物，与传统方法相比，缩短反应步骤，简化后处理工艺；（2)本发明工艺简单，操作 简便，反应温和，反应时间短，效率高，适合大规模生产。
【具体实施方式】
[0011] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0012] 实施例1 将2. Ommol叠氮化钠和0.1 mmol氧化亚铜依次加入到装有3mL溶剂二甲基亚砜的反应 瓶中，再向反应瓶中加入〇. 3mmol DBU、1. Ommol碘苯和4. Ommol苯乙醛，于60°C搅拌反应 l〇h，反应结束后，向反应混合物中加入乙酸乙酯萃取（IOOmLX 3)，再用饱和食盐水洗1次， 干燥，抽滤，旋除溶剂，柱层析纯化得到目标产物，收率80. 5%。
[0013] 1，4-二苯基-1，2, 3-三氮唑的数据表征： 类白色晶体； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 8. 20 (s，1H)，7. 95-7. 89 (m，2H)，7. 82-7. 77 (m， 2H)，7· 55 (t，2H)，7· 50-7. 43 (m，3H)，7· 38 (t，1H) 〇
[0014] 实施例2 将2. Ommol叠氮化钠和0.1 mmol碘化亚铜依次加入到装有3mL溶剂二甲基亚砜的反应 瓶中，再向反应瓶中加入〇. 3mmol DBU、1. Ommol碘苯和4. Ommol苯乙醛，于60°C搅拌反应 l〇h，反应结束后，向反应混合物中加入乙酸乙酯萃取（IOOmLX 3)，再用饱和食盐水洗1次， 干燥，抽滤，旋除溶剂，柱层析纯化得到目标产物，收率79. 0%。
[0015] 实施例3 将2. Ommol叠氮化钠和0.1 mmol氧化亚铜依次加入到装有3mL溶剂二甲基亚砜的反应 瓶中，再向反应瓶中加入〇. 3mmol DBU、1. Ommol碘苯和4. Ommol苯乙醛，于80°C搅拌反应 l〇h，反应结束后，向反应混合物中加入乙酸乙酯萃取（IOOmLX 3)，再用饱和食盐水洗1次， 干燥，抽滤，旋除溶剂，柱层析纯化得到目标产物，收率84. 1%。
[0016] 实施例4 将2. Ommol叠氮化钠和0.1 mmol碘化亚铜依次加入到装有3mL溶剂二甲基亚砜的反应 瓶中，再向反应瓶中加入〇. 3mmol DBU、1. Ommol碘苯和4. Ommol苯乙醛，于80°C搅拌反应 l〇h，反应结束后，向反应混合物中加入乙酸乙酯萃取（IOOmLX 3)，再用饱和食盐水洗1次， 干燥，抽滤，旋除溶剂，柱层析纯化得到目标产物，收率86. 7%。
[0017] 实施例5 将2. Ommol叠氮化钠和0.1 mmol氧化亚铜依次加入到装有3mL溶剂二甲基亚砜的反应 瓶中，再向反应瓶中加入〇. 3mmol DBU、1. Ommol碘苯和4. Ommol苯乙醛，于95°C搅拌反应 l〇h，反应结束后，向反应混合物中加入乙酸乙酯萃取（IOOmLX 3)，再用饱和食盐水洗1次， 干燥，抽滤，旋除溶剂，柱层析纯化得到目标产物，收率90. 0%。
[0018] 实施例6 将2. Ommol叠氮化钠和0.1 mmol碘化亚铜依次加入到装有3mL溶剂二甲基亚砜的反应 瓶中，再向反应瓶中加入〇. 3mmol DBU、1. Ommol碘苯和4. Ommol苯乙醛，于95°C搅拌反应 l〇h，反应结束后，向反应混合物中加入乙酸乙酯萃取（IOOmLX 3)，再用饱和食盐水洗1次， 干燥，抽滤，旋除溶剂，柱层析纯化得到目标产物，收率89. 3%。
[0019] 实施例7 将2. Ommol叠氮化钠和0.1 mmol氧化亚铜依次加入到装有3mL溶剂二甲基亚砜的反应 瓶中，再向反应瓶中加入〇. 3mmol DBU、1.0 mmol对甲基碘苯和4. Ommol苯