一种三氮唑吡嗪的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及II糖尿病治疗药物磷酸西格列汀的异构体杂质 3-氨基 _1-( 3-甲基-5,6-二氢-8氢-[1，2, 4]三氮唑[4, 3-a]吡嗪-7-基)-4-( 2, 4, 5-三 氟醚-苯基）-丁酮-2-酮的合成方法。
【背景技术】
[0002] 磷酸西格列汀是由默克公司从2000年开始研发，在2006年经FDA批准上市的 DPP-4抑制剂。在临床研究阶段，仅用2年又1个季度的时间证实口服单药或与二甲双胍及 其他降糖药物联用西格列汀均可显著改善血糖控制。2006年10月17日FDA正式批准西 格列汀（商品名，捷诺维)上市，成为第一个在全球获得批准的DPP-4抑制剂，同时也开创了 应用'列汀（-gliptin)'类治疗糖尿病的新时代。在2010年中国II糖尿病防治指南中列汀 类药物也作为推荐药物用于治疗。
[0003] 由于因磷酸西格列汀的大量使用，其质量需要经过严密控制。因此控制其异构体 杂质的含量，对提高产品质量有重大意义。卡西格列汀构体3-氨基-1-(3-甲基-5,6-二 氢-8氢-[1，2, 4]三氮唑[4, 3-a]吡嗪-7-基)-4_ (2, 4, 5-三氟醚-苯基)-丁酮-2-酮 其结构式为：
【主权项】
1. ー种 3-氨基-I- (3-甲基-5, 6-二氢-8 氢-[1，2, 4]三氮唑[4, 3-a]吡 嗪-7-基）-4- (2, 4, 5-三氟醚-苯基）-丁酮-2-酮的合成方法，包括以下步骤： (I)向3- (2, 4, 5三氟苯基）-2氨基-丙酸甲酯
加入甲苯、二碳酸二叔丁酯，三乙胺10~IKTC条件下反应1~8h，反应完成后用盐酸 溶液调PH值4~5,分层，浓缩后得化合物；
其中，二碳酸二叔丁酯，三乙胺的加入量分别为3- (2, 4, 5三氟苯基)-2氨基-丙酸甲 酯质量的2~9和1~10 ; (2)向步骤（1)得到的化合物中加入DMA，氢氧化钠室温搅拌l-9h，反应完成滴加3-甲 基-5, 6,8-三氢-7溴甲基-[1，2, 4]三氮唑[4, 3-a]吡嗪的DMA溶液，
-20~80°C反应1~10h，过滤，用加盐酸调节pH值4~6,加入甲醇，40~80°C反应 2-10h，加入水和甲苯萃取分层，浓缩甲苯，加入乙醇重結晶； 其中，二碳酸二叔丁酯、氢氧化钠、3-甲基-5, 6,8-三氢-7溴甲基-[1，2, 4]三氮唑 [4, 3-a]吡嗪加入量为与步骤1中所用的3- (2, 4, 5三氟苯基)-2氨基-丙酸甲酯质量比 为 1 ~3、0. 5~5 和 0? 6~5. 5 ; (3)向步骤（2)所得化合物加入甲苯和L-二对甲基苯甲酰酒石酸，加热至回流，缓 慢降温析晶，过滤，再次用甲苯重结晶，加入甲苯盐酸调节PH4-5,萃取分层，浓缩后加 入乙醇重结晶得3-氨基-1- (3-甲基-5, 6-二氢-8氢-[1，2, 4]三氮唑[4, 3-a]吡 嗪-7-基）-4- (2, 4, 5-三氟醚-苯基）-丁酮-2-酮； 其中，L-二对甲基苯甲酰酒石酸加入量分别为3- (2, 4, 5三氟苯基）-2氨基-丙酸甲 酯质量比1-5,甲苯的加入量为的3- (2, 4, 5三氟苯基）-2氨基-丙酸甲酯质量体积比的 1~9。
【专利摘要】一种3-氨基-1-（3-甲基-5,6-二氢-8氢-[1,2,4]三氮唑[4,3-α]吡嗪-7-基）-4-（2,4,5-三氟醚-苯基）-丁酮-2-酮的合成方法，包括：（Ⅰ）向3-（2,4,5三氟苯基）-2氨基-丙酸甲酯加入甲苯、二碳酸二叔丁酯，三乙胺，得化合物；（2）向得到的化合物中加入DMA，氢氧化钠室温搅，反应完成滴加3-甲基-5,6，8-三氢-7溴甲基-[1,2,4]三氮唑[4,3-α]吡嗪的DMA溶液，（3）向）所得溶液中加入甲苯和L-二对甲基苯甲酰酒石酸，结晶，加入甲苯盐酸调节pH值，萃取分层，浓缩后加入乙醇重结晶得本发明产品。本发明的积极效果是得到了纯度较高的西格列汀异构体。作为已知杂质用于西格列汀的质量分析，使分析方法更加准确。制备条件温和，合成步骤简单，样品纯度较高。
【IPC分类】C07D487-04
【公开号】CN104628732
【申请号】CN201510048118
【发明人】阎君, 林子琦, 白冰, 王化录, 曹翠
【申请人】吉林修正药业新药开发有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年1月30日