格列吡嗪晶型iii及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药学领域，涉及一种格列吡嗪的新晶型，特别涉及格列吡嗪晶型III 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 格列吡嗪（G1 ipizide)，化学名为1-环己基-3- {4- [2- (5-甲基吡嗪-2-酰胺）-乙 基]苯磺酰}脲，其结构如式I所示，
[0004] 格列吡嗪是一种第二代磺酰脲类口服降糖药，主要促进胰岛β细胞分泌胰岛素、 增强胰岛素对靶组织的作用，能有效地降低血糖；亦能刺激胰岛α细胞，抑制胰高血糖素 的分泌，抑制肝糖原分解，促进肌肉利用和消耗葡萄糖。临床上主要用于轻中度非胰岛素依 赖型糖尿病患者。
[0005] 目前，文献报道的格列吡嗪的固体形式有两种，即格列吡嗪晶型I和格列吡嗪晶 型II。格列吡嗪晶型I的粉末X-射线衍射图谱在2 Θ值为7. 5° ±0.2°、10.Γ ±0.2°、 11.1° ±0.2°、15·8° ±0.2°、17·0° ±0.2°、18·8° ±0.2°、20·6° ±0.2°、 21.9° ±0.2°、22·3° ±0.2°、25·4° ±0.2°、28·9° ±0.2° 处有衍射峰。目前临床 上使用的格列吡嗪均为晶型I，但晶型I的水溶性非常差，25°C和37°C时，晶型I在水中的 溶解度仅为23. 40 μ g/mL和24. 64 μ g/mL，致使其体内的溶解速率受限，进而影响药物吸收 和药效发挥。现有技术主要是从制剂的角度来改善格列吡嗪均为晶型I的水溶性，但晶型 I本身的水溶性很差，通过制剂的角度并不能使其水溶性得到显著改善。并且，晶型I的形 貌呈片状，粉体流动性较差，在制剂生产过程中不利于药物在辅料中均匀分散，影响药物的 准确含量，也会对固体制剂的成型带来不利影响。格列吡嗪晶型II为无定形固体形式，与 晶型I相比，晶型II的水溶性更好，25°C时，晶型II在水中的溶解度为69. 83 μ g/mL，但晶 型II的稳定性极差，会自发地向晶型I转变，没有实际的药用价值。基于上述技术现状，若 能开发出水溶性优良且稳定性好的格列吡嗪新晶型，对于促进格列吡嗪的吸收，提高其生 物利用度，改善其用药效果都将产生积极的意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种格列吡嗪的新晶型及其制备方 法，以改善格列吡嗪的水溶性并提高其稳定性。
[0007] 本发明提供的格列吡嗪晶型III，该晶型III的X-射线粉末衍射谱图如图1所示， 其x-射线粉末衍射谱图在衍射角2Θ为9.2° ±0.2°、11.3° ±0.2°、11.4° ±0.2°、 14. 0° ±0. 2°、15. 2° ±0. 2°、16. 7° ±0. 2°、17. 2° ±0. 2°、18. 5° ±0. 2°、 19.5° ±0.2°、20.0° ±0.2°、20.2° ±0.2°、20.9° ±0.2°、21.7° ±0.2°、 22.6° ±0.2°、24.5° ±0.2°、25.5° ±0.2°、27.4° ±0.2°、29.8° ±0.2°、 30. 2° ±0.2°处具有衍射峰。
[0008] 如图2所示，在差热分析曲线上，本发明所述格列吡嗪晶型III在206°C处具有晶 体熔融引起的吸热峰。
[0009] 本发明所述格列吡嗪晶型III在25°C和37°C时水中溶解度分别为62. 83 μ g/mL 和 96.69 μ g/mL。
[0010] 本发明所述格列吡嗪晶型III的形貌呈棒状，粒度分布均匀，其扫描电镜照片如 图3所示。
[0011] 本发明还提供了一种格列吡嗪晶型III的制备方法，步骤如下：
[0012] (1)将格列吡嗪晶型I在8~27°C球磨至格列吡嗪晶型I转变为无定形态；
[0013] ⑵按照无定形态格列吡嗪与水的质量比为1: (2~5)的比例将步骤⑴所得无 定形态格列吡嗪加入75~95°C的水中并保持前述温度搅拌1~3h，固液分离，将所得固相 干燥，即得格列啦嗪晶型III。
[0014] 上述方法的步骤（1)中，球磨的时间为2~5h。
[0015] 上述方法的步骤（2)中，控制搅拌的转速使格列吡嗪在水中处于悬浮状态。
[0016] 上述方法的步骤（2)中，优选的方案为：将步骤（1)所得无定形态格列吡嗪加入 75~95°C的水中并保持前述温度搅拌1~3h。
[0017] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0018] 1.本发明提供了一种格列P比嗪的新晶型一格列啦嗪晶型ΠΙ，相对于格列P比嗪晶 型I，本发明所述格列吡嗪晶型III的水溶性得到了有效提升，从而能有效地提高格列吡嗪 在体内的溶出速率和改善其生物利用度；并且，本发明所述格列吡嗪晶型III的稳定性好， 在高温、高湿、强光照条件下该晶型均能稳定存在，克服了格列吡嗪晶型II晶型无法稳定 存在的不足，能够保证格列吡嗪药品生产和药品存储过程中晶型的稳定性。
[0019] 2.本发明提供的格列吡嗪晶型III的形貌呈棒状，粒度分布均勾，相对于片状的 格列吡嗪晶型I，该棒状的晶型III更容易分散、不容易团聚、粉体流动性更优良，在制剂生 产中有利于格列吡嗪与辅料的均匀混合，保证了药品的含量均一性。
[0020] 3.本发明还提供了一种格列吡嗪晶型III的制备方法，该方法制备的格列吡嗪晶 型III晶粒均一，不但操作简单，可控性好，而且采用常规设备即可实现生产，有利于实现 工业化生产，同时，该方法无需采用有机试剂或有毒试剂，不会对格列吡嗪本身以及环境造 成污染，绿色环保。
【附图说明】
[0021 ]图1为格列吡嗪晶型III的X-射线粉末衍射谱图；
[0022] 图2为格列吡嗪晶型III的差热分析曲线；
[0023] 图3为格列吡嗪晶型III的扫描电镜照片；
[0024] 图4为列吡嗪晶型I的扫描电镜照片；
[0025] 图5为格列吡嗪晶型III的13C核磁共振谱图；
[0026] 图6为格列吡嗪晶型III的红外谱图；
[0027] 图7为格列吡嗪晶型I、晶型II和晶型III溶出曲线。
【具体实施方式】
[0028] 下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是，实施例只用于对 本发明作进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根 据本发明的内容作出一些非本质的改进和调整进行具体实施，但这样的具体实施应仍属于 本发明的保护范围。
[0029] 下述各实施例中，所述低温行星式球磨机为，由卓的仪器设备（上海）有限公司生 产；
[0030] 实施例1
[0031] 本实施例中，格列吡嗪晶型III的制备方法如下：
[0032] (1)将格列吡嗪晶型I 100g加入玛瑙球磨罐中，同时加入10mm玛瑙磨球50个， 密封球磨罐，置于PM-DK2L型低温行星式球磨机（卓的仪器设备（上海）有限公司）中在 10±2°C球磨2h，得到无定形态格列吡嗪（晶型II);
[0033] (2)按照无定形态格列吡嗪与水的质量比为1:5的比例将步骤⑴所得无定形态 格列吡嗪在30rpm的搅拌转速下缓慢加入75°C的去离子水中，然后保持前述温度以30rpm 的转速搅拌1. 5h，减压过滤，用去离子水洗涤滤饼3次，将所得白色结晶粉末真空干燥，即 得格列吡嗪晶型III，收率为97. 3%。
[0034] 性能测试：
[0035] 1. 13C核磁共振谱图及红外谱图测试
[0036] 取本实施例制备的格列吡嗪晶型III，测试13C核磁共振谱图及红外谱图，结果如 图5和图6所示，通过图5和图6可证实本实施例制备的白色粉末结晶仍然为格列吡嗪，即 本发明的方法不会造成格列吡嗪化学结构的改变。
[0037] 2. X-射线粉末衍射图谱
[0038] 采用X' Pert PRO型多晶X射线衍射仪（荷兰PANalytical公司）按以下条件测 试本实施例制备的白色粉末结晶的X-射线粉末衍射图谱：
[0039] 检测环境条件：室内温度25°C，相对湿度< 60%，光源：Cu Κ α线(A = 1.5406 A)
[0040] 扫描范围2 Θ (° ) :4.0°~50.0°，扫描方式：步进
[0041] 扫描步长：0· 01313°，累积时间：30ms/step
[0042] 管压：40kv，管流：40mA
[0043] 结果如图1所示，由图1可知，其X-射线粉末衍射谱图在衍射角2 Θ为 9.2° ±0.2°、11.3° ±0.2°、11.4° ±0.2°、14.0° ±0.2°、15.2° ±0. 2 °、 16.7° ±0.2°、17.2° ±0.2°、18.5° ±0.2°、19.5° ±0.2°、20.0° ±0.2°、 20. 2° ±0. 2°、20. 9° ±0. 2