一种达格列净杂质的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学合成技术领域，涉及医药及医药中间体的制备方法，具体的 的说是一种达格列净杂质的合成方法。
【背景技术】
[0002] 达格列净(Dapagliflozin)是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种口 月艮、每日一次的钠依赖性葡萄糖蛋白（SGLT)抑制剂。其作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重 吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，达到降低血糖的同时可以进一步减轻患者 的体重。达格列净其化学名为（1S)-1，5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基）甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，CAS: 461432-26-8。达格列净是白色粉末，易溶于甲醇和乙醇，难溶于水，化学 式为:C2iH25C106，分子量为408.87。由于达格列净在合成过程中能够产生开环糖杂质，为了 提高达格列净的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了一种达格列净杂质的制备方法， 快速，简便，高效的得到杂质对照品，并对其进行有效地检测和控制具有重要的理论和实际 应用价值。
【发明内容】
[0003] 本发明涉及一种达格列净杂质的合成方法，以D-葡萄糖为原料，经乙硫醇保护醛 基、上苄基、脱乙硫醇、缩合、脱苄基等反应得到达格列净杂质，为达格列净有关物质的研究 提供依据。
[0004]
[0005]本发明中的各步反应详细如下：
[0006] a、以D-葡萄糖为起始原料，与乙硫醇反应得到式VI化合物。D-葡萄糖与乙硫醇摩 尔比1:2-1:2.5,优选1:2;反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜 中的一种或两种以上，优选:N，N-二甲基甲酰胺。
[0007] -种更优选的反应过程为:将1倍量D-葡萄糖(物质的量为单位）以及2倍量的乙硫 醇(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在〇_5°C反应4-6个小时，最后经分离提纯得到式VI化 合物。反应溶剂为，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种以 上，优选:N，N-二甲基甲酰胺。
[0008] b、式VI化合物与苄基溴生成式V化合物;其中化合物VI与苄基溴的摩尔比为1:5-1:7，优选1:6;催化剂选自：氢化钠、叔丁醇钾或甲醇钠，其摩尔比为1:5-1:7，优选1:6;反应 溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或两种以上，
[0009] 优选N，N-二甲基甲酰胺。
[0010] -种更优选的反应过程为：将1倍量式VI化合物(物质的量为单位）与6倍催化剂 (物质的量为单位)溶于有机溶剂，在l〇_15°C滴加6倍量苄基溴(物质的量为单位)反应3-5 个小时，最后经分离提纯得到式V化合物。催化剂选自：氢化钠、叔丁醇钾或甲醇钠，优选:氢 化钠;反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或两种以上， 优选:N，N-二甲基甲酰胺。
[0011] c、V化合物溶于有机溶剂中，在室温下加入氯化汞和碳酸镉，反应得到式IV化合 物。其中V化合物、氯化汞及碳酸镉摩尔比分别为：1:2-1:4; 1:2-1:5优选1:3; 1:2;反应溶剂 为丙酮、乙醇、甲醇中一种或两种以上，优选丙酮。
[0012] -种更优选的反应过程为:将1倍量的V化合物(物质的量为单位)和3倍量的氯化 汞(物质的量为单位)溶于有机溶剂中，降温至l〇°C以下，然后加2倍量的碳酸镉(物质的量 为单位)于50°C反应3-5个小时，最后经分离提纯得到式IV化合物。反应溶剂为丙酮、乙醇、 甲醇中一种或两种以上，优选丙酮。
[0013] d、IV化合物和式III化合物在正丁基锂作用下反应得到式II化合物，IV化合物和 式III化合物摩尔比为1:1-1:1.2,优选1:1.1; IV化合物与正丁基锂摩尔比为1:1-1:1.5,优 选1:1.2;反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷一种或两种以上，优选:四氢呋喃。
[0014] -种更优选的反应过程为:将1倍当量的IV化合物(物质的量为单位)溶于有机溶 剂中，降温至_78°C加入1.2倍当量的正丁基锂(物质的量为单位)反应1-2个小时，然后再加 入1.1倍当量的III化合物(物质的量为单位)于_70°C反应2-3个小时，最后经分离提纯得到 式II化合物。反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷一种或两种以上，优选:四氢呋喃。
[0015] e、式II化合物在Pd/C和氢气作用下，脱甲苄基得到式I化合物。II化合物、Pd/C质 量比为：1:0.1-1:0.5,优选1:0.1;反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇一种或两种以上，优选：甲 醇。
[0016] -种更优选的反应过程为:将1倍当量的II化合物(物质的量为单位)和0.1倍当量 Pd/C(物质的质量为单位)溶于有机溶剂，在20-25°C反应6-8个小时，最后经分离提纯得到 式I化合物。反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇一种或两种以上，优选：甲醇。
[0017] 以下实施例举例说明本发明，但并非限制本发明
[0018] 实施例1:D_葡萄糖二乙基二硫缩醛的合成
[0019]
[0020] 在配备有搅拌器、温度计和回流冷凝管的玻璃烧瓶中加入17.8g(0.1mol)D-葡萄 糖、12.4g(0.2mol)乙硫醇以及100ml N，N-二甲基甲酰胺。将烧瓶中物质的在冰水中0-5°C4 个小时以进行反应，反应结束后加入水，然后抽滤得到白色固体得到26.2gD-葡萄糖二乙基 二硫缩醛，收率:91.6%，熔点：125.6-126.5°C。
[0021] 实施示例2:2，3，4，5，6-五-ο-苄基-D-葡萄糖二乙基二硫缩醛的合成
[0022]
[0023] 在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入100ml N，N-二甲基甲酰胺、28.6g (O.lmol)D-葡萄糖二乙基二硫缩醛、24g(0.6mol)60%氢化钠加完后搅拌30分钟，用冰水降 温至0-5°C，再滴加102.6g(0.6mol)苄基溴，加完后室温2个小时以进行反应，反应结束后， 向反应液中滴加水，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用碳酸氢钠水溶液、饱 和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到72.6g黄色油状物，收率:98.5 %。
[0024]实施例3:2，3，4，5，6-五-0-苄基-D-葡萄糖的合成
[0025]
[0026] 配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入200ml丙酮、36.8g (0.05mo 1) 2，3，4，5，6-五氧-苄基-D-葡萄糖二乙基二硫缩醛、40.7g(0.15mol)氯化萊以及17.2g(0 . lOmol)碳酸 镉，加完后室温2个小时以进行反应，反应结束后，抽滤、浓缩，然后加入乙酸乙酯和水，有机 层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到28.2g黄色油状物，收率:89.5 %。
[0027] 实施示例4:2-氯-(1-甲氧基-2，3，4，5，6-五-0-苄基-D-葡萄糖)-2-乙氧基二苯甲 烷的合成
[0028]
[0029] 在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入200ml四氢呋喃、13.1g(0.04mol)5-溴-2-氯-4-乙氧基二苯甲烷，用干冰降温至-75°C，再滴加19.2ml2.5mol/L正丁基锂的正己 烷溶液，加完后_70°C 1个小时以进行反应，再滴加27.7g(0.044mol )2，3，4，5，6-五-0-苄基-D-葡萄糖的四氢呋喃溶液，在-70 °C 2个小时以进行，然后在-70 °C滴加水分层，滴加结束后 升温至室温反应20个小时，反应结束后向反应液中加入碳酸氢钠溶液合并有机层，有机层 用水洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色油状物，用正己烷重结晶得 到淡黄色固体29.8g2-氯-(1-甲氧基-2，3，4，5，6-五-0-苄基-D-葡萄糖)-2-乙氧基二苯甲 烷，收率:87.1 %，熔点：30-30.5°C。
[0030] 实施示例5:2-氯-5-(D-葡萄糖-1-基)-2-乙氧基二苯甲烷的合成
[0031]
[0032] 在配备有搅拌器、温度计的玻璃烧瓶中加入100ml甲醇、8.6g(0.01mol)2-氯-(1-甲氧基-2，3，4，5，6-五-0-苄基-D-葡萄糖)-2-乙氧基二苯甲烷，然后加入0.86gPd/C，通入 氢气在20-25Γ3个小时以进行反应，反应结束后，抽滤、浓缩得到白色油状物，用正庚烷重 结晶得到白色固体2-氯-5-(D-葡萄糖-1-基)-2-乙氧基二苯甲烷3.9g，收率:91.5%， 1!!-NMR(DMS〇-d6，400MHz):δρρπι 7·26-7·28(d，1H，Ar-H)，7·16-7·15(m，2H，Ar-H)，7·12(d，1H， Ar-H),6.95(d,lH,Ar-H),6.86(d,lH,Ar-H),6.68(d,lH,Ar-H),3.94-4.25(m,6H),3.81(d, 2H,CH),3.68(m,2H),3.20-3.27(m,lH),3.08-3.27(m,lH),1.28(t,3H,CH3)〇
【主权项】
1. 一种达格列净杂质的合成方法，其特征在于以D-葡萄糖为原料与乙硫醇反应合成式 VI化合物，然后与苄基反应得到式V化合物，式V化合物与氯化汞反应得到式IV化合物，式IV 化合物与式III化合物反应得到式II化合物，式II化合物在Pd/c和氢气作用下脱苄基得到 式I化合物，其反应路线为：2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于以D-葡萄糖为起始原料，与乙硫醇反应得到 式VI化合物。D-葡萄糖与乙硫醇摩尔比1: 2-1: 2.5，优选1: 2;反应溶剂为N，N-二甲基甲酰 胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种以上，优选:N，N-二甲基甲酰胺。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征式VI化合物与苄基溴生成式V化合物；其中化合 物VI与苄基溴的摩尔比为1:5-1:7，优选1:6;催化剂选自：氢化钠、叔丁醇钾或甲醇钠，其摩 尔比为1:5-1: 7,优选1:6;反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜 中一种或两种以上，优选N，N-二甲基甲酰胺。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征式V化合物溶于有机溶剂中，在室温下加入氯化 汞和碳酸镉，反应得到式IV化合物。其中V化合物、氯化汞及碳酸镉摩尔比分别为：1:2-1:4; 1:2-1:5优选1:3; 1:2;反应溶剂为丙酮、乙醇、甲醇中一种或两种以上，优选丙酮。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征式IV化合物和式III化合物在正丁基锂作用下反 应得到式II化合物，IV化合物和式III化合物摩尔比为1:1-1:1.2,优选1:1.1; IV化合物与 正丁基锂摩尔比为1:1-1:1.5,优选1:1.2;反应溶剂为四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷一种或两 种以上，优选：四氢呋喃。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征式II化合物在Pd/C和氢气作用下，脱甲苄基得到 式I化合物。II化合物、Pd/C质量比为：1:0.1-1:0.5，优选1:0.1;反应溶剂为甲醇、乙醇、异 丙醇一种或两种以上，优选：甲醇。
【专利摘要】本发明公开了一种达格列净杂质的合成方法，以D-葡萄糖为原料，经乙硫醇保护醛基、上苄基、脱乙硫醇、缩合、脱苄基等反应得到达格列净杂质，为达格列净有关物质的研究提供依据。
【IPC分类】C07H15/18, C07C41/18, C07C41/30, C07H1/00, C07C319/14, C07C43/23, C07C323/12
【公开号】CN105622357
【申请号】CN201610076066
【发明人】秦延涛, 何勇, 吴宗好, 杨岭, 封保龙
【申请人】合肥华方医药科技有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2016年1月30日