一种吉非替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化合物的制备，涉及一种吉非替尼的制备方法。本发明制得的吉 非替尼用作抗癌药，特别适用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。
【背景技术】
[0002] 吉非替尼（gefitinib)，化学名称为4-(3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基-6-(3-吗 啉基丙氧基）喹唑啉，是阿斯利康（Asrazeneca)公司研制的一种口服表皮生长因子受体 (简称EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，作为药物用于治疗晚期非小细胞肺癌（简称NSCLC)。该 药物于2002年7月首次在日本上市，2003年5月作为三线单一治疗药物在美国及澳大利亚 获准用于治疗晚期非小细胞肺癌。2005年进入中国，用于治疗接受过铂类抗肿瘤药和多西 他赛（Docetaxel)化疗无效及不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。该药物吉非 替尼（gefitinib)的化学结构式如式（I )所示。
[0004] 现有技术中，合成制备吉非替尼的方法主要有：（1)以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛 为原料，经过腈化、缩合、硝化、还原、缩合，最后环合制得[W02005070909]。（2)以2-硝 基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基）苄腈为原料，经过氢化和缩合，最后经过Dimroth重 排制得[CN 102120731A]。（3)以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经过腈化、缩合、硝化、 水解、还原、环合，以及氯化、缩合制得[中国医药工业杂志，2008, 3 (6) :401-3]。（4)以3， 4-二甲氧基-6-氨基苯甲酸为原料，经过环合、脱甲基、乙酰化、氯化、氨基化、水解、缩合制 得[US 5770599]。曹晓峰等（山东化工，2014,43(5) :47-8)在该药的最后几步合成过程中， 通过将中间体喹唑啉-4-酮氯化成相应的4-氯喹唑啉，然后在碱的存在下分别与吗啉侧链 和氟氯苯胺侧链发生两次反应，转化为最终产物吉非替尼；但是该方法反应活性明显降低， 副反应增多，产品收率不佳。上述现有技术方法都是将氯化反应和两次侧链化反应分开来 进行，需要处理三步反应，存在反应路线较长、单元操作较多、产品收率较低、不利于工业化 生产的不足。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的旨在克服上述现有技术中的不足，提供一种吉非替尼的制备方法。 本发明以喹唑啉-4-酮中间体为原料，采用"一锅合成"的方式，从而提供一种合成路线短、 生产成本较低、产率和纯度较高的改进的吉非替尼的制备方法。
[0006] 本发明的内容是：一种吉非替尼的制备方法，其特征是步骤为：
[0007] a、配料：取原料喹唑啉-4-酮、氯化剂、N，N-二甲基甲酰胺（简称DMF)、N-溴丙基 吗啉、氟氯苯胺、碱，氯化剂的用量（即摩尔数用量，后同）为喹唑啉-4-酮摩尔数的1~50 倍，N，N-二甲基甲酰胺（简称DMF)的用量为喹唑啉-4-酮摩尔数的0. 1~5倍，N-溴丙基 吗啉的用量为喹唑啉-4-酮摩尔数的0. 5~10倍，氟氯苯胺的用量为喹唑啉-4-酮摩尔数 的0. 5~10倍，碱的用量为喹唑啉-4-酮摩尔数的0. 5~10倍；
[0008] 所述氯化剂可以是氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷、以及三氯氧磷中的任一种；
[0009] 所述碱可以是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钾、以及三乙 胺中的任一种；
[0010] b、制备氯化物：在反应容器（例如：三口烧瓶中）加入N，N-二甲基甲酰胺（简称 DMF)、氯化剂、喹唑啉-4-酮和溶剂A，在20~120°C的温度下、搅拌反应0. 5~20h，反应 完毕后减压蒸馏除去溶剂A和未反应的氯化剂，剩余物中加入溶剂B甲苯、再减压蒸馏浓缩 (以除去溶剂B、进一步除去溶剂A和未反应的氯化剂），所述加入溶剂B再浓缩的操作重复 3次、每次用溶剂B甲苯的质量用量为剩余物质量的1~10倍，得到固体物；
[0011] 所述溶剂A可以是二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、以及N，N-二甲基甲酰胺（简称DMF) 中的任一种，溶剂A的质量用量为喹唑啉-4-酮质量的0~10倍；
[0012] c、支链化反应：将固体物溶于溶剂C中，再依次加入碱、N-溴丙基吗啉（或称：溴 丙基吗啉）和氟氯苯胺（或称：3_氯-4-氟苯胺），升温至20~120°C的反应温度下搅拌 反应0. 5~20h，反应完毕后，冷却至室温，得反应后物料；
[0013] 所述溶剂C可以是二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺（简称DMF)、丁 醇、以及丙酮中的任一种，溶剂C的质量用量为所述固体物质量的10~100倍；
[0014] d、后处理：搅拌下（缓慢）加入溶剂D与反应后物料混合，再搅拌1. 5~2. 5h，过 滤，固体经烘干后即得到吉非替尼粗品；该吉非替尼粗品以溶剂E重结晶后即制得（白色粉 末状固体）吉非替尼产品；
[0015] 所述溶剂D可以是水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、以及丙酮中的任一种， 溶剂D的质量用量为反应后物料质量的1~10倍；
[0016] 所述溶剂E可以是水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、以及丙酮中的任一种， 溶剂E的质量用量为吉非替尼粗品质量的1~100倍。
[0017] 本
【发明内容】
所述吉非替尼的制备方法，其特征是步骤较好的为：
[0018] a、配料：取原料喹唑啉-4-酮、氯化剂、N，N-二甲基甲酰胺（简称DMF)、N-溴丙基 吗啉、氟氯苯胺、碱，氯化剂的用量（即摩尔数用量，后同）为喹唑啉-4-酮摩尔数的10~ 30倍，N，N-二甲基甲酰胺（简称DMF)的用量为喹唑啉-4-酮摩尔数的0. 5~2倍，N-溴 丙基吗啉的用量为喹唑啉-4-酮摩尔数的1~3倍，氟氯苯胺的用量为喹唑啉-4-酮摩尔 数的1~3倍，碱的用量为喹唑啉-4-酮摩尔数的1~5倍；
[0019] 所述氯化剂可以是氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷、以及三氯氧磷中的任一种；
[0020] 所述碱可以是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钾、以及三乙 胺中的任一种；
[0021] b、制备氯化物：在反应容器（例如：三口烧瓶中）加入N，N-二甲基甲酰胺（简称 DMF)、氯化剂、喹唑啉-4-酮和溶剂A，在70~90°C的温度下、搅拌反应2~4h，反应完毕后 减压蒸馏除去溶剂A和未反应的氯化剂，剩余物中加入溶剂B甲苯、再减压蒸馏浓缩（以除 去溶剂B、进一步除去溶剂A和未反应的氯化剂），所述加入溶剂B再浓缩的操作重复3次、 每次用溶剂B甲苯的质量用量为剩余物质量的2~5倍，得到固体物；
[0022] 所述溶剂可以A是二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、以及N，N-二甲基甲酰胺（简称DMF) 中的任一种，溶剂A的质量用量为喹唑啉-4-酮质量的0~3倍；
[0023] c、支链化反应：将固体物溶于溶剂C中，再依次加入碱、N-溴丙基吗啉（或称：溴 丙基吗啉）和氟氯苯胺（或称：3_氯-4-氟苯胺），升温至80~100°C的反应温度下搅拌 反应2~6h，反应完毕后，冷却至室温，得反应后物料；
[0024] 所述溶剂C可以是二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺（简称DMF)、丁 醇、以及丙酮中的任一种，溶剂C的质量用量为所述固体物质量的20~50倍；
[0025] d、后处理：搅拌下（缓慢）加入溶剂D与反应后物料混合，再搅拌1. 5~2. 5h，过 滤，固体经烘干后即得到吉非替尼粗品；该吉非替尼粗品以溶剂E重结晶后即制得（白色粉 末状固体）吉非替尼产品；
[0026] 所述溶剂D可以是水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、以及丙酮中的任一种， 溶剂D的质量用量为反应后物料质量的2~5倍；
[0027] 所述溶剂E是可以水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、以及丙酮中的任一种， 溶剂E的质量用量为吉非替尼粗品质量的10~30倍。
[0028] 本发明的内容中：所述水较好的是蒸馏水或去离子水。
[0029] 本发明的合成路线如下：
[0031] 反应式中：1为喹唑啉-4-酮，2为氯化剂（氯化物），3为N-溴丙基吗啉，4为氟 氯苯胺，5为产物吉非替尼。
[0032] 与现有技术相比，本发明具有下列特点和有益效果：
[0033] (1)本发明将中间体喹唑啉-4-酮氯化成相应的4-氯喹唑啉，在不分离提纯的情 况下，直接加入碱、N-溴丙基吗啉侧链和氟氯苯胺侧链到反