专利名称：一种吉非替尼分散片及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种吉非替尼分散片及其制备方法和应用。
背景技术：
据2008年4月我国卫生部发布的中国第三次全国死因调查显示，恶性肿瘤占城市死亡原因的首位，而肺癌又为肿瘤死因的首位，占全部恶性肿瘤死亡总数的22. 7%，并呈明显上升趋势，过去30年上升了 46. 5%。英国名肿瘤学家R. Peto预言如果得不到及时控制， 到2025年我国每年肺癌人数将超过100万，成为世界第一肺癌大国。肿瘤的分子靶向治疗(Molecular targeted therapy)是以肿瘤细胞中的特异性分子作为靶点，利用分子靶向药物能特异性阻断该靶点的生物学功能，从而从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的，是近年来最具有活力、倍受关注的领域。分子靶向药物主要有表皮生长因子受体(EGFR)家族抑制剂等。吉非替尼(gefitinib，C22H24CIFN4O3)是选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺。吉非替尼可以阻断EGFR向肺癌细胞发送增殖信号，从而抑制癌症发展，患者生存率高，耐受性较好，大多数不良反应轻微并且可逆，因为药物不良反应而停止治疗的患者仅有1%。2002年8月，吉非替尼首先作为非小细胞肺癌一线治疗药物在日本上市，商品名为易瑞沙(Iressa，ZD1839)。2003年5月，美国食品药品管理局批准吉非替尼成为经钼类抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单药治疗药物。目前已被澳大利亚、日本、阿根廷、新加坡和韩国等国批准应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。2009年 7月1日，欧盟药品管理局正式批准吉非替尼用于成人的EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线、二线和三线的治疗。2005年2月28日，中国食品药品监督管理局批准吉非替尼用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。继此适应症后，2010年11月，易瑞沙在中国又获准用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR TK)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。目前临床研究结果表明，易瑞沙对东方人种(亚洲人为主)、女性、非吸烟者、肺泡细胞癌或腺癌患者的有较高疗效。吉非替尼为难溶性物质，而从可能导致其生物利用度低。现市场所售仅为吉非替尼普通片，平均绝对生物利用度仅为59%，价格昂贵，且其添加了表面活性剂，对机体有一定的刺激性。
发明内容
本发明的目的在于根据现有的吉非替尼普通片存在的价格昂贵、添加表面活性剂对机体有刺激、生物利用度低等问题，提供一种吉非替尼分散片，该分散片质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高，分散性、崩解性好，在两分钟内能够崩解完全，且本品不含表面活性剂，可减小对机体刺激。
本发明另一目的在于提供上述吉非替尼分散片的制备方法。本发明还有一个目的在于提供上述吉非替尼分散片的应用。本发明上述目的通过以下技术方案予以实现
分散片崩解后可形成均一的、能通过710 μ m孔径筛的清澈或略带乳色的水溶液或混悬液，吸收较快、充分，可提高某些难溶性药物的生物利用度，生产条件无特殊要求。因为吉非替尼为难溶性药物，特制成分散片剂型，以提高其生物利用度。一种吉非替尼分散片，由如下按照重量百分数计的组分组成吉非替尼10飞5%， 填充剂10 30%，崩解剂10 50%，酸化剂5 60%，粘合剂0.广20%，润滑剂及助流剂0.广30%。作为一种优选方案，所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、糖醇类中的任意一种或多种的混合物。作为一种优选方案，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或多种的混合物。作为一种优选方案，所述酸化剂为柠檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、苹果酸、抗坏血酸、咖啡酸、富马酸、磷酸溶液中的一种或多种的混合物。作为一种优选方案，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、乙醇、水中的一种或多种的混合物，特别优选为聚维酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、水、乙醇或其混合物。作为一种优选方案，所述润滑剂为但不限于硬脂酸镁、滑石粉或其混合物，助流剂包括但不限于微粉硅胶。本发明上述吉非替尼分散片的制备方法，其特征在于包括如下步骤
(1)将吉非替尼和药用辅料分别过筛；粘合剂溶于浓度为85%或以下的乙醇溶液或水溶液中后，再将处方量的酸化剂溶于含粘合剂的溶液中，得到酸液；
(2)吉非替尼用步骤(1)所制的酸液包埋后与填充剂、崩解剂、助流剂混合均勻，加入粘合剂，混合，制成软材；
(3)将软材过14 30目筛、4(T70°C干燥，水分控制为2 5%，14 30目整粒；
(4)加入润滑剂，混合均勻；
(5)压片，制成吉非替尼分散片。作为一种优选方案，步骤(2)中所述用酸包埋是将吉非替尼与酸液通过流化床包埋，或者是将吉非替尼与酸液一起放入胶体磨中剪切，再干燥。本发明所述吉非替尼分散片的处方比例并非通过教材或其他参考资料所得，而是通过大量符合规定的试验方案所得，所制成的分散片进行了质量研究，符合《中国药典》 2010版二部关于分散片及其它自定质量标准的要求。研究中发现分散片加入酸化剂后溶出度明显优于不加酸化剂或是加入表面活性剂。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果
(1)本发明将吉非替尼制成分散片剂型，属于全球首创，这样可以提高其生物利用度；
(2)本发明在吉非替尼分散片制备中采用酸化剂处理后制粒，亦属于申请人首次提出， 是其独特创新点；
(3)本发明制成的分散片剂型，与普通片相比，溶出迅速，崩解性好，在1分钟内可以完全崩解，吸收快，生物利用度高，性质稳定；(4)本发明制成的分散片剂型，制作过程中没有使用表面活性剂增溶，减少对机体刺激，降低了药物的不良反应，增加了病人的顺应性。
具体实施例方式以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。实施例1
吉非替尼250g乳糖130g交联聚乙烯吡咯烷酮25g羧甲淀粉钠50g羟丙甲基纤维素3. 5g微粉硅胶15g硬脂酸镁7g水53 g95%乙醇122g
__制成1000片。制备方法
步骤1 将已粉碎的吉非替尼和药用辅料分别过120目筛，羟丙甲基纤维素先用热水溶胀，搅拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇浓度达到70%。步骤2 按处方量将吉非替尼、乳糖、交联聚维酮、微粉硅胶混合均勻，加入步骤1 中所述羟丙甲纤维素溶液制成软材。步骤3 将步骤2中所制软材过18目筛制粒，50°C干燥，水分为2. 7%，18目筛整粒。步骤4 将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均勻。 步骤5:半成品检测，确定片重，压片，即得吉非替尼分散片。实施例1分散片外观光滑，分散性符合2010年版药典规定，但是溶出度较差。实施例2
吉非替尼250g
乳糖80g
交联聚乙烯吡咯烷酮 14. 3g 羧甲淀粉钠20g
羟丙甲基纤维素3.5g
柠檬酸IOOg
微粉硅胶15g
硬脂酸镁7. 2g
水
95% 乙醇122g
__制成1000片。制备方法步骤1 将已粉碎的吉非替尼和药用辅料分别过120目筛，羟丙甲基纤维素先用热水溶胀，搅拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇浓度达到70%。另取上述的羟丙甲基纤维素溶液50g， 加入180g水，加入柠檬酸混合均勻。步骤2 处方量吉非替尼与步骤1中柠檬酸液经过流化床酸包埋后与处方量乳糖、 交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶混合均勻，加入步骤1中所述剩余羟丙甲纤维素溶液制成软材。步骤3 将步骤2中所制软材过16目筛制粒，50°C干燥，水分为2. 3%，16目筛整粒。步骤4 将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均勻。步骤5 半成品检测，确定片重，压片，即得吉非替尼分散片。实施例2加入了酸化剂，减少了崩解剂的量，并且在实施例1的基础上工艺加以优化，先酸化处理后再制粒，发现分散片外观光滑，溶出度较好，但是分散性一般，在:3min内不能完全崩解。实施例3
吉非替尼250g
交联聚乙烯吡咯烷酮 20. 9g 羧甲淀粉钠50g
羟丙甲基纤维素3.5g
柠檬酸IOOg
微粉硅胶15g
硬脂酸镁7. Sg
水
95% 乙醇122g
__制成1000片。制备方法同实施例2。实施3增加交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠含量，分散片分散性符合2010版药典对分散片的要求，并且溶出度较好。实施例4
实施例4与实施例3处方相同，选用不同酸化包埋方式，即吉非替尼和酸化剂溶液放入胶体磨剪切，再喷雾干燥。分散片的各项指标与实施例3处方所制分散片无显著性差异。实施例5
吉非替尼250g乳糖80g干淀粉25g羧甲淀粉钠50g羟丙甲基纤维素3. 5g柠檬酸IOOg微粉硅胶15g硬脂酸镁7. 8g水235g95%乙醇81g
__制成1000片。制备方法
步骤1 将已粉碎的吉非替尼和药用辅料分别过100目筛，羟丙甲基纤维素先用热水溶胀，搅拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇浓度达到70%。再另取上述的羟丙甲基纤维素溶液 40g，加入180g水，加入柠檬酸混合均勻。步骤2 处方量吉非替尼与步骤1中柠檬酸液经过流化床酸包埋后与处方量乳糖、 干淀粉、微粉硅胶、羧甲淀粉钠混合均勻，加入步骤1中所述剩余的黏合剂制成软材。步骤3 将步骤2中所制软材过14目筛制粒，60°C干燥，水分为3. 2%，14目筛整粒。步骤4 将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均勻。步骤5 半成品检测，确定片重，压片，即得吉非替尼分散片。实施例5用干淀粉替代交联聚乙烯吡咯烷酮，其余不变，发现分散性较实施例3 差。实施例6
吉非替尼250g
乳糖80g
交联聚乙烯吡咯烷酮 25g 羧甲淀粉钠50g
淀粉3. 5g
柠檬酸(1)70g
柠檬酸(2)30g
微粉硅胶15g
硬脂酸镁7. Sg
水375g
__制成1000片。制备方法
步骤1 将已粉碎的吉非替尼和药用辅料分别过120目筛，淀粉加水制成淀粉浆。取制备好的淀粉浆50g，搅拌加入180g水，然后加入柠檬酸(1 )，混合均勻。步骤2 处方量吉非替尼与步骤1中部分酸液经过流化床酸包埋后与处方量乳糖、 交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶、柠檬酸(2)混合均勻，加入步骤1中所述剩余的淀粉浆制成软材。步骤3 将步骤2中所制软材过M目筛制粒，60°C干燥，水分为3. 1%，24目筛整粒。步骤4 将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均勻。步骤5 半成品检测，确定片重，压片，即得吉非替尼分散片。实施例6用淀粉替代羟丙甲基纤维素，其余不变，发现在同等压力条件下压片，所制成分散片硬度有所下降，但是亦符合2010版药典分散片标准。实施例7
吉非替尼250g
乳糖80g交联聚乙烯吡咯烷酮 25g 羧甲淀粉钠50g
聚维酮5g
柠檬酸IOOg
微粉硅胶15g
硬脂酸镁7. Sg
水251g
95%乙醇48g
__制成1000片。制备方法
步骤1 将已粉碎的吉非替尼和药用辅料分别过120目筛，聚维酮用水搅拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇浓度达到70%。取聚维酮溶液50g，搅拌加入200g水，然后加入柠檬酸约 70g，混合均勻。步骤2 处方量吉非替尼与步骤1中柠檬酸酸液经过流化床酸包埋后与处方量乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、剩余柠檬酸混合均勻，加入步骤1中所述剩余的黏合剂制成软材。步骤3 将步骤2中所制软材过18目筛制粒，50°C干燥，水分为2. 8%，18目筛整粒。步骤4 将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均勻。步骤5 半成品检测，确定片重，压片，即得吉非替尼分散片。实施例7用聚维酮替代羟丙甲基纤维素，其余不变，发现在同等压力条件下压片， 所制成分散片硬度较实施例5差，较实施例6好，分散片溶出度好，分散性满足2010版药典分散片标准。实施例8
吉非替尼250g淀粉80g交联聚乙烯吡咯烷酮25g羧甲淀粉钠50g羟丙甲基纤维素3. 5g柠檬酸IOOg微粉硅胶15g硬脂酸镁7. 8g水254g95%乙醇122g
__制成1000片。制备方法同实施例2。实施例8将填充剂变化，用淀粉代替乳糖，其余与实施例3同，分散片与实施例3 所制分散片无显著性差异，分散性和溶出度都较好。实施例9
吉非替尼250g糖粉80g交联聚乙烯吡咯烷酮25g羧甲淀粉钠50g羟丙甲基纤维素3. 5g柠檬酸IOOg微粉硅胶15g硬脂酸镁7. 8g水253g95%乙醇122g
制成1000片。制备方法同实施2。实施例9将填充剂变化，用糖粉代替乳糖，其余与实施例3同，分散片与实施例3 所制分散片无显著性差异，分散性和溶出度都较好。实施例10
吉非替尼250g
交联聚乙烯吡咯烷酮 21g 羧甲淀粉钠50g
羟丙甲基纤维素3.5g
柠檬酸IOOg
微粉硅胶15g
硬脂酸镁7. Sg
水
95%乙醇88g
__制成1000片。制备方法
步骤1 将已粉碎的吉非替尼和药用辅料分别过120目筛，羟丙甲基纤维素先用热水溶胀，搅拌至溶解，再加入乙醇，使乙醇浓度达到50%。取羟丙甲基纤维素溶液50g，搅拌加入 200g水，然后加入柠檬酸，混合均勻。步骤2 处方量吉非替尼与步骤1中柠檬酸液经过流化床酸包埋后与处方量交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、微粉硅胶混合均勻，加入步骤1中所述剩余的羟丙甲纤维素溶液制成软材。步骤3 将步骤2中所制软材过16目筛制粒，45°C干燥，水分为2. 1%，16目筛整粒。步骤4 将步骤3中制得颗粒与硬脂酸镁混合均勻。步骤5 半成品检测，确定片重，压片，即得吉非替尼分散片。实施例11
250g 21g 50g 3. 5g
吉非替尼
交联聚乙烯吡咯烷酮羧甲淀粉钠羟丙甲基纤维素
权利要求
1.一种吉非替尼分散片，其特征在于由如下按照重量百分数计的组分组成吉非替尼 10 65%，填充剂10 30%，崩解剂10 50%，酸化剂5 60%，粘合剂0.广20%，润滑剂及助流剂 0. 1 30%。
2.根据权利要求1所述的吉非替尼分散片，其特征在于所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、糖醇类中的任意一种或多种的混合物。
3.根据权利要求1所述的吉非替尼分散片，其特征在于所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或多种的混合物。
4.根据权利要求1所述的吉非替尼分散片，其特征在于所述酸化剂为柠檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、苹果酸、抗坏血酸、咖啡酸、富马酸、磷酸溶液中的一种或多种的混合物。
5.根据权利要求1所述的吉非替尼分散片，其特征在于所述粘合剂为羟丙甲纤维素、 羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、乙醇、水中的一种或多种的混合物。
6.根据权利要求1所述的吉非替尼分散片，其特征在于所述润滑剂及助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇类中的一种或多种的混合物。
7.权利要求广6中任意一条权利要求所述吉非替尼分散片的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将吉非替尼和药用辅料分别过筛；粘合剂溶于浓度为85%或以下的乙醇溶液或水溶液中后，再将处方量的酸化剂溶于含粘合剂的溶液中，得到酸液；(2)吉非替尼用步骤(1)所制的酸液包埋后与填充剂、崩解剂、助流剂混合均勻，加入粘合剂，混合，制成软材；(3)将软材过14 30目筛、4(T70°C干燥，水分控制为2 5%，14 30目整粒；(4)加入润滑剂，混合均勻；(5)压片，制成吉非替尼分散片。
8.根据权利要求7所述的吉非替尼分散片的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述用酸包埋是将吉非替尼与酸液通过流化床包埋，或者是将吉非替尼与酸液一起放入胶体磨中剪切，再干燥。
9.权利要求广6中任意一条权利要求所述的吉非替尼分散片在制备治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种吉非替尼分散片及其制备方法和应用。本发明所述的吉非替尼分散片由如下按照重量百分数计的组分组成吉非替尼10~65%，填充剂1~30%，崩解剂10~50%，酸化剂1~60%，粘合剂0.1~20%，润滑剂及助流剂0.1~30%。本发明用酸化剂将吉非替尼包裹或相互包裹，从而达到包埋的效果。与市售的普通片比较，本发明所述的吉非替尼分散片中不含表面活性剂，其溶解性、分散性和崩解性亦良好，在一分钟内即可崩解完全。采用本发明方法制备的吉非替尼分散片，溶出度高，生物利用度好，体内分布迅速，质量稳定，其制备方法简单易行，适用于工业生产。
文档编号A61P35/04GK102266300SQ20111019665
公开日2011年12月7日 申请日期2011年7月14日 优先权日2011年7月14日
发明者余楚钦, 侯悦翰, 刘妍, 林华庆, 雷伟 申请人:广东药学院