专利名称：一种高纯度吉非替尼的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及吉非替尼的制备方法。
背景技术：
吉非替尼是阿斯利康公司开发的一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，它是第一个用于实体瘤治疗的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂类靶向抗癌药物。 化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，结构如式 I所示
现有技术中吉非替尼的制备方法主要有以下几种
方法英国曾尼卡有限公司申请的专利CN1182421A公开了吉非替尼的制备方法，如路线I所示
IIIIII
路线I
该路线以6，7- 二甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮为原料，经选择性脱甲氧基得到6_羟基-7-甲氧基喹唑啉-4 (3H)-酮，将羟基用醋酸酐保护后氯代，再经芳胺的亲和取代，脱保护以及侧链烷氧基化得到吉非替尼。
虽然路线I设计合理，各步反应机理明确，原材料市场供应充足，能达到较高的收率，但在工业化生产中仍然存在问题。
路线I中，将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物II)加入到N, N- 二甲基甲酰胺中，然后加入碳酸钾、N- (3-氯丙基)吗啉，加热反应3h，反应结束后，过滤，母液蒸干，柱层析，得到的物质甲苯重结晶，得到化合物I，本步收率50%。
随着反应规模的增大，反应时间相应的延长，达到Ikg/批的规模后，反应时间超过30h，反应生成的杂质不断增加，尤其是6- (3-吗啉丙氧基)-N- (3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-N-(3-吗啉丙基)喹唑啉-4-胺(化合物III)和6-(3-吗啉丙氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-5- (3-吗啉丙基)喹唑啉-4-胺(化合物IV)。
权利要求
1.一种吉非替尼的制备方法，步骤如下将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇加入到N，N- 二甲基甲酰胺中，然后加入粒度d(0. 5) ( 50 μ m碳酸钾，无水硫酸钠或无水硫酸镁，N-(3-氯丙基)吗啉，70 120°C反应，反应结束后，降至室温加水析晶，离心、干燥得到吉非替尼，纯度98%以上。
2.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，所述的4-(3-氯-4-氟苯胺)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇与N-(3-氯丙基)吗啉的摩尔比为1:1 1. 2。
3.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，所述的4-(3-氯-4-氟苯胺)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇与碳酸钾的摩尔比为1:1 3。
4.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，所述的4-(3-氯-4-氟苯胺)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇与无水硫酸钠或无水硫酸镁的摩尔比为1: O.1 I。
5.根据权利要求1-4任一项所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为70 90°C。
6.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，所述的加水析晶是以水为析晶溶剂，加水的量是N，N- 二甲基甲酰胺的5 6倍体积。
7.根据权利要求1-5任一项所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，将得到的吉非替尼进行精制，步骤如下将得到的吉非替尼加入到乙醇中，回流溶解，降温至_5 5°C，离心，干燥，得吉非替尼纯品，纯度99. 9%以上。
8.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇40kg加入400L的N，N- 二甲基甲酰胺中，搅拌下依次加入 d(0. 5)为49 μ m的碳酸钾35kg、无水硫酸镁4kg、N-(3-氯丙基)吗啉25kg，80°C反应，5h后 TLC检测反应完全，降至室温后加入2000L纯化水，离心，干燥，得到吉非替尼粗品47. 6kg， 收率为85. 1%，纯度98. 95%。
9.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于，将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7_甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物II)40g加入400ml的N，N_ 二甲基甲酰胺中，搅拌下依次加入d(O. 5)为39μπι的40g碳酸钾、IOg无水硫酸钠、25g N-(3-氯丙基)吗啉，85°C 反应，4h后TLC检测反应完全，降至室温后加入2L纯化水，抽滤，干燥，得到吉非替尼粗品 48. 2g,收率 86. 3%,纯度 98. 87%。
全文摘要
本发明提供一种高纯度吉非替尼的制备方法，该方法包括将4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇化合物II加入到N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入粒度d(0.5)≤50μm的碳酸钾，无水硫酸钠或无水硫酸镁，N-(3-氯丙基)吗啉，加热反应，经后处理得到吉非替尼。本发明方法通过控制碳酸钾的粒度，以及加入无水硫酸钠或无水硫酸镁，解决了规模化生产中反应时间长，杂质多的问题，该制备方法操作简单，易于精制，收率高，产品纯度高，适合工业化生产。
文档编号C07D239/94GK103012290SQ201110300350
公开日2013年4月3日 申请日期2011年9月28日 优先权日2011年9月28日
发明者冷传新, 李燕, 林栋 , 范传文, 倪刚, 张少宁 申请人:齐鲁制药有限公司