一种吉非替尼的新杂质及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种吉非替尼相关的新杂质，即：3-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉-4(3H)-酮，及其制备方法。该杂质是在将起始原料2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成西弗碱之后，在接着与3-氯-4-氟苯胺在乙酸溶剂中加热成环的反应过程中产生的，结构新颖，有助于吉非替尼原料药的质量控制。同时，本发明还公开了该杂质的制备方法，包括母液回收柱层析法和定向合成法，该方法具有合成路线短，操作简单，所得产品纯度较高，可应用于对照品研究等特点。
【专利说明】一种吉非替尼的新杂质及其制备方法【技术领域】
[0001]本发明属于化学制药领域，具体涉及一种吉非替尼相关的新杂质及其制备方法。【背景技术】
[0002]吉非替尼(Gefitinib)是由Astra Zeneca公司开发的第一个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，该药于2002年首次在日本上市，治疗其他化疗无效或不适合化疗的局部晚期或者复发的非小细胞肺癌，2003年5月又在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌。
[0003]在我国，吉非替尼在2005年2月经过国家食品药品监督管理局批准正式在中国上市，用于治疗接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。吉非替尼为下式的
4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6- (3-吗啉丙氧基)喹唑啉:
【权利要求】
1.一种吉非替尼相关的新杂质，即:3-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6- (3-吗啉基丙氧基)喹唑啉_4 (3H)-酮，其具有如下所示式I化合物的化学结构:
2.一种制备如权利要求1所述杂质的方法，其特征在于，该方法是母液回收柱层析法，具体包括如下步骤:
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于， 步骤(a)中:将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈(式II化合物)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)在甲苯溶剂和适量乙酸催化下，控制温度95~100°C反应3~4h，反应结束后，减压除去甲苯，在剩余物中加入乙酸乙酯，控制50~60°C下搅拌lh，趁热过滤，滤液降至5~10°C析晶，收集，干燥得到式III化合物； 步骤(b)中:将式III化合物和3-氯-4-氟苯胺在乙酸溶剂中，控制温度95~100°C反应3~4h,减压除去乙酸,加入水和乙酸乙酯,搅拌,反应液降温至O~10°C,用25%氢氧化钠水溶液调节体系pH ^ 9，收集析出固体，干燥得到吉非替尼粗品。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于， 步骤(c)中:将吉非替尼粗品采用乙醇/乙酸乙酯(1:l，v/v)加热溶解，加入吉非替尼粗品重量4~8%的活性炭，继续搅拌lh，趁热过滤，滤液降至5~10°C析晶，抽滤，浓缩该结晶母液得到待柱层析固体； 步骤(d)中:所述柱层析的洗脱液配比是:二氯甲烷/甲醇=25:1 (v/v)0
5.一种制备如权利要求1所述杂质的方法，其特征在于，该方法是定向合成法，是将7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4 (3H)-酮(式IV化合物)和3-氯-4-氟-1-碘苯，在有机强碱的存在下，反应合成式I化合物，如下所示:
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)将7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4(3Η)-酮(式IV化合物)溶于无水四氢呋喃或者无水DMF中，冷却降温至约_78°C，缓慢加入有机强碱的溶液或者固体形式，搅拌下缓慢升温至-40~_30°C，反应2~3h ; (2)加入3-氯-4-氟-1-碘苯的无水四氢呋喃溶液，加毕，控制温度-40~-30°C继续反应2~3h，缓慢升至_5~0°C继续反应3~4h，再缓慢升至室温反应7~8h，至反应完全； (3)通过反应后处理，得到高纯度的吉非替尼新杂质式I化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的有机强碱的溶液或者固体形式，具体选用的是:叔丁醇钾，叔丁醇钠，二异丙基氨基锂，1，8- 二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)其中一种的无水四氢呋喃溶液，或者正丁基锂的己烷溶液，或者氢化钠固体粉末。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式IV化合物:有机强碱:3_氯-4-氟-1-碘苯的摩尔比为1: (4~6):(1.3~1.5)。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述“反应后处理”是指:在反应完全的溶液中加入水和乙酸乙酯，搅拌0.5h，分除水层，有机层用10%柠檬酸溶液洗至中性，再用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入乙醇/乙酸乙酯混合溶剂(1:1，v/v)，加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液在温度_5~0°C冷却析晶，收集固体，真空干燥即得。
10.将式I化合物作为杂质对照品在吉非替尼原料药的含量分析和质量控制当中的应用。
【文档编号】C07D239/91GK103755648SQ201310711981
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2013年12月20日 优先权日:2013年12月20日
【发明者】刘永东, 闵涛, 车晓明, 朱素华, 张峰, 薛峪泉 申请人:南京优科生物医药研究有限公司, 南京优科制药有限公司, 南京优科生物医药有限公司