一种新型喹唑啉衍生物lu1503及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种新型喹唑啉衍生物LU1503及其制备 方法和应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，近20年来，我国肿瘤死亡 率上升了 29. 42%。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显 示：我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万 人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和化学治疗。目前，化学治疗仍然是临床治 疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。近些年来，4-氨基喹唑啉类 化合物因具有优良的生物活性，备受人们的广泛关注，成为生物学界和化学界学者们研究 的热点。它们对EGF受体或TOGF受体酪氨酸激酶产生较好的抑制作用，表现出具有抗胶质 瘤、肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胆囊癌和前列腺癌等的功效，抗菌，抗HIV，抗炎，治疗糖尿 病等作用，如吉非替尼、厄洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼等上市药物。发明人发现，N-{7-甲 氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基）羟乙基]喹唑啉-4基}-4-N-[ (4-硝基苯基）甲基]苯-1， 4_二胺有一定抗肿瘤活性，发明人提出与N-{7-甲氧基-6-[ (2-吡咯烷-1-基）羟乙基] 喹唑啉-4基}-4-N-[ (4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺或者该化合物的药学上可接受的 盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物相关的发明。
【发明内容】
[0003] 发明目的：为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种新型喹唑啉衍生 物LU1503,其化学命名为N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基）羟乙基]喹唑啉-4 基}-4-N-[(4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺，其对 MCF-7、SK-BR-3、A549、HCT116、U-118 MG、U-87MG、A172七株肿瘤细胞增殖具有抑制活性。
[0004] 本发明还要解决的技术问题在于提供上述喹唑啉衍生物LU1503的制备方法及其 应用。
[0005] 技术方案：为实现上述技术目的，本发明提供了一种新型喹唑啉衍生物LU1503， 其化学命名为N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基）羟乙基]喹唑啉-4基}-4-N-[ (4-硝 基苯基）甲基]苯-1，4-二胺，其结构式如下所示：
[0007] 本发明进一步提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1503的制备方法，包括如下步骤：
[0008] SI :在氮气保护下，向S0C12中缓慢滴加 DMF催化，然后加入7-甲氧基-4-氧-3， 4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯，60~100 °C加热3~6小时，反应生成化合物（1)，即 4_氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯；
[0009] S2 :将化合物（1)在冰浴下边搅拌边缓慢滴加氨甲醇溶液，反应液在10°C以下，边 搅拌边反应30分钟以上，过滤，滤渣用乙醚洗涤，得到还原产物化合物（2)，即4-氯-7-甲 氧基喹唑啉-6-醇；
[0010] S3 :在氮气保护下，将化合物⑵与N- (2-羟乙基）吡咯烷、PPh3在冰浴下边搅拌 边分批加入DTAD，反应6小时以上，优选地6~10小时，生成化合物（3)，即4-氯-7-甲氧 基-6-[ (2-吡咯烷-1-基）羟乙基]喹唑啉；
[0011] S4:将N-(4-氨基苯基）乙酰胺、1-溴甲基-4-硝基苯和过量碳酸钾，以四氢呋喃 溶解，40~100°C搅拌反应4~12小时，生成化合物（4)，即N-{[4-(4-硝基苯基）甲基] 氨基苯基}乙酰胺；
[0012] S5 :将化合物（1)加入乙醇-盐酸混合溶剂溶解，5~60°C搅拌反应3~12小时， 生成化合物（5)，即N- [ (4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺；
[0013] S6 :将化合物（5)溶于正丁醇，加入化合物（3)，三氟乙酸催化下，45~100°C搅拌 反应1~6小时，还原成化合物（6)，即N-{7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基）羟乙基]喹 唑啉-4基}-4-N-[(4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺；
[0014] 优选地，步骤S1中，DMF的滴速为2~3ml/min ;S0C12、DMF、7-甲氧基-4-氧-3， 4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯的用量比为500~1000mL :10~20mL :100~150g ;步骤S2 中，所述氨甲醇溶液的浓度为7M，氨甲醇溶液的滴速为3~10ml/min，氨甲醇溶液的用量为 每克化合物（1)加入10~20ml。
[0015] 步骤S3中，所述的DTAD分3~6批加入，间隔2~4小时/次，其中，N-(2-羟乙 基）吡咯烷、PPh3、DTAD、化合物（2)的摩尔用量比为1 : 1 : 1 : 0.8~1.4。
[0016] 步骤S4中，N-(4_氨基苯基）乙酰胺：1-溴甲基-4-硝基苯：碳酸钾的摩尔用量 比为 1 : 1 : 0· 6 ~2. 4。
[0017] 步骤S5中，乙醇：盐酸体积比=1 : 0· 6~2。
[0018] 步骤S6中，化合物（5):化合物（3):三氟乙酸=1 : 1 : 0.001~1。
[0019] 本发明进一步提出了上述新型喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤剂中的应用。
[0020] 本发明同时提出一种药物组合物，该组合物包括上述新型喹唑啉衍生物和药学上 可接受的载体。
[0021] 更近一步地，本发明提出了上述化合物，或者上述的药物组合物在制备药剂中的 用途。
[0022] 同时，本发明还提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1503或者该化合物的药学上可 接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物在制备抗肿 瘤剂中的应用。
[0023] 最后，本发明提出了上述新型喹唑啉衍生物LU1503或者该化合物的药学上可接 受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物与一种或多种 抗癌药剂结合在制备用于治疗肿瘤的药物上的用途。
[0024] 有益效果：本发明公开了一种新型喹唑啉衍生物LU1503,并采用MTT法评价其抑 制 MCF-7、SK-BR-3、A549、HCT 116、U-118 MG、U-87MG、A172 七株肿瘤细胞增殖活性，计算抑 制这七种肿瘤细胞增殖的IC5。值，结果表明所制备的新型喹唑啉衍生物LU1503对上述肿瘤 细胞具有抑制作用，可用于制备抗肿瘤制剂。
【附图说明】
[0025] 图1为喹唑啉衍生物的合成路线图，其中：i) S0C12, DMF ; i i) NH3/MeOH ; i i i) (N-(2-羟乙基）吡咯烷，PPh3，DTAD，THF ;iv)l-溴甲基-4-硝基苯，K2C03，THF ;v)EtOH/HCl ; vi)n-BuOH，TFA〇
【具体实施方式】
[0026] 为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它 们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
[0027] 实施例1制备4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯（化合物1)。
[0028] 将1000mL氯化亚砜（S0C12)置于2000mL的氮气保护的四颈圆底烧瓶中，缓慢滴加 10mL DMF催化（20分钟滴完），加入100g 7-甲氧基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-6-基乙酸 酯，l〇〇°C搅拌3小时。反应液冰浴冷却至室温，减压浓缩至干后用1000mL二氯甲烷溶解，倾 入1000mL冰水。混合液用二氯甲烷萃取2次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗3次。分 出有机层在250mL三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时，减压过滤。滤液减压浓缩至干，经 乙醚洗涤得到65g (产率60 % )化合物1，为浅黄色粉末。
[0029] 实施例2制备4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（化合物2)。
[0030] 将10g 4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯（化合物1)置于250mL的三颈圆底 烧瓶中，冰浴下边搅拌边滴加100mL 7M NH3甲醇溶液，30分钟内滴完。10°C以下，搅拌反 应30min以上。减压过滤反应液，滤渣用乙醚洗涤2次，得到6. 5g(产率78% )化合物2， 为浅黄色粉末。
[0031] 实施例3制备4-氯-7-甲氧基_6-[ (2-吡咯烷-1-基）羟乙基]喹唑啉（化合 物3)。
[0032] 将6. 5g 4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇（化合物2)，4. 6g N- (2-羟乙基）吡咯烷， 10. 54g PPh3溶解于120mL四氢呋喃，置于250mL氮气保护的三颈圆底烧瓶中，冰浴下分3 批，间隔3小时/次，加入9. 25g DTAD，室温搅拌12小时。加入100mL水终止反应，反应液 用200mL二氯甲烷萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗1次。分出有机层在250mL 三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时，减压过滤。滤液减压浓缩至干，经柱层析得到4g (产 率42 % )化合物3,为无色粉末。
[0033] 实施例4制备N- {[4- (4-硝基苯基）甲基]氨基苯基}乙酰胺（化合物4)。
[0034] 将6. 0g N-(4-氨基苯基）乙酰胺，8. 6g 1-溴甲基-4-硝基苯，11. 0g碳酸钾溶解 于100mL四氢呋喃，置于250mL三颈烧瓶中，60°C搅拌12小时，冰浴冷却至室温。加200mL水 稀释后，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗2次。分出有机层在250mL 三角瓶中加入无水硫酸钠干燥6小时，减压过滤。滤液浓缩至干，经柱层析得到6. lg(产率 54% )化合物4,为黄色粉末。
[0035] 实施例5制备N_[ (4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺（化合物5)
[0036] 将6. lg N- {[4- (4-硝基苯基）甲基]氨基苯基}乙酰胺（化合物4)置于250mL 的三颈烧瓶中，用l〇〇mL乙醇-盐酸混合溶剂（1 : 1)溶解，60°C搅拌反应3小时。反应液 冰浴冷却至室温，反应液减压浓缩，加 l〇〇mL水稀释，滴加1N氢氧化钠溶液调整pH到9,用 乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，饱和氯化钠水溶液洗2次。分出有机层在250mL三角瓶中 加入无水硫酸钠干燥6小时，减压过滤。滤液浓缩至干，经柱层析得到2. 8g(产率54%)化 合物5,为黄色粉末。
[0037] 对制备的化合物5进行1H-NMR标准，结果如下：
[0038] iH-NMRGOOMHz，DMS0-d6, ppm) : δ 8. 19-8. 16 (d，J = 8. 4Hz，2H)，7. 62-7. 59 (d，J =8. 4Hz，2H) 6. 40-6. 32 (m，4H)，5. 60 (brs，1H)，4. 30 (m，4H) ·
[0039] 实施例6制备N-{7-甲氧基-6_[ (2-吡咯烷-1-基）羟乙基]喹唑啉-4 基}-4-N-[(4-硝基苯基）甲基]苯-1，4-二胺（化合物6,即LU1503)
[0040] 将3. 0g