用于治疗前列腺癌的包含二氢吡嗪并-吡嗪化合物和雄激素受体拮抗剂的组合疗法
【专利说明】用于治疗前列腺癌的包含二氢吡嗪并-吡嗪化合物和雄激 素受体拮抗剂的组合疗法
[0001] 本申请要求2013年4月17日提交的美国临时申请No. 61/813, 038和2013年4月 24日提交的美国临时申请No. 61/815, 509的权益，将其全部内容通过引用结合到本文中。 1.
技术领域
[0002] 本文提供了用于治疗或预防癌症的方法，包括向患有癌症的患者给予有效量的二 氢吡嗪并-吡嗪化合物和有效量的雄激素受体拮抗剂。 2.
【背景技术】
[0003] 已知异常蛋白质磷酸化和疾病的原因或结果之间的联系超过20年。因此，蛋白 激酶已成为一组非常重要的药物靶标。参见Cohen,Nature, 1:309-315(2002)。多种蛋白 激酶抑制剂已经在临床上用于治疗多种疾病，如癌症和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中风。 参见Cohen,Eur.J.Biochem·，268:5001-5010(2001)，ProteinKinaseInhibitorsfor theTreatmentofDisease:ThePromiseandtheProblems,HandbookofExperimental Pharmacology，SpringerBerlinHeidelberg，167(2005)〇
[0004] 蛋白激酶为一大类多样的酶家族，其催化蛋白磷酸化并且在细胞信号转导中起关 键作用。蛋白激酶可以根据其靶蛋白而发挥正调节或负调节作用。蛋白激酶参与特定信号 传导通路，所述通路调节细胞功能，如但不限于代谢、细胞周期进程、细胞粘附、血管功能、 细胞凋亡和血管生成。细胞信号传导障碍已与许多疾病相关，其中最具特征的包括癌症和 糖尿病。已充分证明了信号转导由细胞因子的调节以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基 因的联系。类似地，糖尿病和相关病症与蛋白激酶的水平失调之间的联系已经得到证实。参 见例如，Sridhar等人PharmaceuticalResearch, 17(11) : 1345-1353(2000)。病毒感染和 与其相关的病症也与蛋白激酶的调节相关。Park等人Cell101 (7) :777-787(2000)。
[0005] 由于蛋白激酶调节几乎每个细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存 活，因此其是用于多种疾病状态的治疗性干预的具有吸引力的靶标。例如，其中蛋白激酶起 关键作用的细胞周期控制和血管生成是与许多疾病病症相关的细胞过程，所述病症如但不 限于癌症、炎性疾病、异常血管生成和与其相关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、 肥胖和疼痛。
[0006] 蛋白激酶已成为用于治疗癌症的具有吸引力的革巴标。Fabbro等人，Pharmacology &Therapeutics93:79-98(2002)。已经提出蛋白激酶参与人类恶性肿瘤的发展可以通过 以下进行：（1)基因组重排（例如，慢性髓性白血病中的BCR-ABL)，（2)导致组成性活性激 酶活性的突变，如急性髓性白血病及胃肠道肿瘤，（3)致癌基因的活化或肿瘤抑制功能的丧 失导致的激酶活性失调，如在具有致癌RAS的癌症中，（4)由过表达导致的激酶活性失调， 如在EGFR的情况下，和（5)可有助于肿瘤表型发展和维持的生长因子的异位表达。Fabbro 等人，Pharmacology&Therapeutics93:79-98(2002)。
[0007] 对蛋白激酶通路的复杂性和各种蛋白激酶和激酶通路之中和之间的关系和相互 作用的复杂性的阐明强调了开发能够充当对多种激酶或多种激酶通路具有有益活性的蛋 白激酶调节剂（modulator)、调控剂）regulator)或抑制剂的药物的重要性。因此，仍需要 新的激酶调节剂。
[0008] 称为mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶标）的蛋白（其也被称为FRAP、RAFTI或 RAPT1)是2549个氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，其已显示为调节细胞生长和增殖的mTOR/ PI3K/Akt通路中最关键的蛋白之一。GeorgakisandYounesExpertRev.Anticancer Ther. 6 (1) : 131-140 (2006)。mTOR存在于两种复合物mTORCl和mT0RC2 之内。虽然mTORCl 对雷帕霉素类似物（如坦罗莫司（temsirolimus)或依维莫司）敏感，但mT0RC2对雷帕霉 素大部分是不敏感的。值得注意的是，雷帕霉素不是T0R激酶抑制剂。一些mTOR抑制剂已 经被评价或正在临床试验中被评价以用于治疗癌症。坦罗莫司在2007年被批准用于肾细 胞癌，而西罗莫司在1999年被批准用于预防肾移植排斥反应。依维莫司在2009年被批准 用于在血管内皮生长因子受体抑制剂方面已有进展的肾细胞癌患者，在2010年用于需要 治疗但不是手术切除的候选者的患者中的与结节性硬化（TS)相关的室管膜下巨细胞星形 细胞瘤（SEGA)，并且在2011年用于患有不可切除的、局部晚期或转移性疾病的患者中的胰 腺来源的进行性神经内分泌肿瘤（PNET)。仍然需要抑制mTORCl和mT0RC2复合物两者的 T0R激酶抑制剂。
[0009] DNA-依赖性蛋白激酶（DNA-PK)是一种参与DNA双链断裂（DSBs)修复的丝氨 酸-苏氨酸激酶。DSBs被认为是最致命性的DNA损伤，并且内源性发生或响应电离辐射 和化疗而发生（综述参见Jackson,S.P.，Bartek，J.TheDNA-damageresponseinhuman biologyanddisease.NatureRev2009;461:1071-1078)。如果没有被修复，则DSBs将导 致细胞周期停止和 / 或细胞死亡（Hoeijmakers,J.H.J.Genomemaintenancemechanisms forpreventingcancer.Nature2001 ；411:366-374；vanGent,D.C. ,Hoeijmakers,J. H.,Kanaar,R.ChromosomalstabilityandtheDNAdouble-strandedbreak connection.NatRevGenet2001;2:196-206)。作为对损伤的响应，细胞发展了修复这种 断裂的复杂机制，并且这些机制可以形成治疗抗性的基础。存在两种用于修复DSB的主要 途径，非同源末端连接（NHEJ)和同源重组（HR)。NHEJ将断裂的DNA末端放在一起并在不 参照第二模板下使其再结合（Collis,S.J.，DeWeese,T.L.，JeggoP.A.，Parker,A.R.The lifeanddeathofDNA-PK.Oncogene2005;24:949-961)。相反，HR取决于姐妹染色单 体的接近性，其提供介导可靠修复的模板（Takata,Μ·，Sasaki,M.S.，Sonoda,Ε·，Morriso n,C. ,Hashimoto,M. ,Utsumi,H.,等人Homologousrecombinationandnon-homologous end-joiningpathwaysofDNAdouble-strandbreakrepairhaveoverlappingroles inthemaintenanceofchromosomalintegrityinvertebratecells.ΕΜΒ0J1998 ； 17:5497-5508 ；Haber,J.E.Partnersandpathwaysrepairingadouble-strandbreak. TrendsGenet2000 ; 16:259-264)。NHEJ修复大部分DSB。在NHEJ中，DSB被结合并随后活 化DNA-PK的催化亚基的Ku蛋白识别。这引起末端处理酶（end-processingenzymes)、聚 合酶和DNA连接酶IV的募集和活化（(3〇1118,3.]\，0洲6686，1'.1^，>区区〇?.八.，？&『1^1'，八· R.ThelifeanddeathofDNA-PK.Oncogene2005;24:949-961)。NHEJ主要受DNA-PK 控制，因此抑制DNA-PK是一种调节修复应答以外源性诱导DSB的有吸引力的方法。缺乏 NHEJ途径的组分的细胞在DSB修复中有缺陷，并且对于电离辐射和拓扑异构酶毒性高度敏 感（综述参见Smith,G.C.Μ·，Jackson,S.P.TheDNA-dependentproteinkinase.Genes Dev1999 ； 13:916-934 ；Jeggo,P.A. ,Caldecott,K. ,Pidsley,S. ,Banks,G.R.Sensitivity ofChinesehamsterovarymutantsdefectiveinDNAdoublestrandbrea(Smith,G. C.M·，Jackson,S.P.TheDNA-dependentproteinkinase.GenesDev1999;13:916-934)。
[0010] 在本申请的部分2中任何参考文献的引用或确定都不应看作是承认该参考文献 为本申请的现有技术。 3.
【发明内容】
[0011] 本文提供了用于治疗或预防癌症的方法，包括向患有癌症的患者给予有效量的二 氢吡嗪并-吡嗪化合物和有效量的雄激素受体拮抗剂。
[0012] 在某些实施方式中，本文提供了用于在患有实体瘤的患者中获得完全应答、部分 应答或疾病稳定的实体瘤反应评价标准（例如，RECIST1.1)的方法，包括向所述患者给给 与雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化合物。在某些实施方式中，本文 提供了用于在患有前列腺癌的患者中获得完全应答、部分应答或疾病稳定的前列腺癌工作 组2 (PCWG2)标准的方法，包括向所述患者给予与雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢 吡嗪并-吡嗪化合物。
[0013] 在某些实施方式中，本文提供了用于提高患有癌症的患者的存活期而没有肿瘤进 展的方法，包括向所述患者给予与雄激素受体拮抗剂组合的有效量的二氢吡嗪并-吡嗪化 合物。
[0014] 在某些实施方式中，所述二氢吡嗪并-吡嗪化合物为如本文所述的化合物。在某 些实施方式中，雄激素受体拮抗剂为MDV3100。
[0015] 通过参照详细说明和实施例可以更充分地理解本发明的实施方式，该详细说明和 实施例旨在举例说明非限制性实施方式。 4.
【附图说明】
[0016] 图1描绘在ETS-阳性前列腺癌异种移植物模型中的化合物2单一疗法和MDV3100 单一疗法。
[0017] 图2描绘在ETS-阳性前列腺癌异种移植物模型中的化合物2单一疗法、MDV3100 单一疗法和化合物2+MDV3100组合疗法。
[0018] 图3描绘在细胞凋亡诱导中的化合物2和MDV3100组合治疗的协同作用。在图 3A中，显示采用化合物2或MDV3100的单一治疗对LNCaP细胞系（ETS+，雄激素依赖性的） 的半胱天冬酶活性。图3B、C和D显示测量采用化合物2和MDV3100的组合治疗的半胱天 冬酶活性的3个实验：单独的化合物2治疗（三角形），化合物2与30、10、3. 3和1. 1μΜ 的MDV3100 (+)的预期加合效应、及化合物2和MDV3100治疗的实际组合作用（圆形），如 通过半胱天冬酶诱导测定的。图3Ε显示测量采用化合物2和MDV3100的治疗VCaP细胞系 (ETS+，雄激素依赖性的）的半胱天冬酶活性的实验：单独的化合物2治疗（三角形），化合 物2与30、10、3. 3和1. 1μΜ的MDV3100(+)的预期加合效应、及化合物2和MDV3100治疗 的实际组合作用（圆形），如通过半胱天冬酶诱导测定的。
[0019] 图4描绘在LNCap-HR前列腺癌异种移植物模型中的化合物2单一疗法、MDV3100 单一疗法和化合物2+MDV3100组合疗法。
[0020] 5.详细说明
[0021] 5. 1 定义
[0022] "烃基"是具有1至10个碳原子，通常具有1至8个碳，或在某些实施方式中，具 有1至6个、1至4个或2至6个碳原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的直链或支链非环 状烃。代表性的烃基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱 和的支链烷基包括 _异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2_甲基戊基、3_甲 基戊基、4-甲基戊基、2, 3-二甲基丁基等。不饱和烃基的实例包括但不限于，乙烯基、烯丙 基、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3) =CH2、-C(CH3) =CH(CH3)、-C(CH2CH3) =CH2、 -ceCH、-cec(CH3)、-cec(CH2CH3)、-CH2CeCH、-CH2Cec(CH3)和-CH2Cec(ch2ch3)等。烃 基可以是取代的或未取代的。在某些实施方式中，当本文所述的烃基被称为"取代的"时， 其可以被任何一个或多个取代基取代，所述取代基如见于本文公开的示例性化合物和实施 方式中的，以及卤素（氯、碘、溴或氟）；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基； 硝基；氰基；巯基；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰氨基；膦酸基；膦；硫代 羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷；E;轻胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化 物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(〇H)2S〇(烷基） 氣基幾基。
[0023] "烯基"是具有2至10个碳原子，通常2至8个碳原子并且包括至少一个碳碳双 键的直链或支链的非环状烃。代表性的直链和支链的（c2-cs)烯基包括-乙烯基、-烯丙 基、_1_ 丁烯基、_2_ 丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、_2_戊烯基、_3_甲基-1-丁烯基、_2_甲 基_2- 丁烯基、-2, 3-二甲基丁烯基、己烯基、己烯基、己烯基、庚稀 基、-2_庚烯基、_3_庚烯基、-1-辛烯基、_2_辛烯基、_3_辛烯基等。烯基的双键可以是非 共辄的或与另一个不饱和基团共辄。烯基可以是未取代的或取代的。
[0024]"环烃基"为具有单个环或多个稠环或桥环的3至10个碳原子的饱和、部分饱和或 不饱和环状烃基，其可以任选地被1至3个烷基取代。在某些实施方式中，环烃基具有3至 8个环成员，而在其他实施方式中，环碳原子的数目为3至5、3至6或3至7。这样的环烷 基包括，例如单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、 2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等；或多环或桥环结构，如金刚烷基等。不饱和的环烃基的实 例包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。环烃基可以是 取代的或未取代的。这样的取代的环烃基包括例如环己酮等。
[0025] "芳基"是具有单个环（例如，苯基）或多个稠环（例如，萘基或蒽基）的6至14 个碳原子的芳族碳环基。在某些实施方式中，芳基在基团的环部分含有6-14个碳，在其他 实施方式中含有6至12个或甚至6至10个碳原子。特定的芳基包括苯基、联苯基、萘基等。 芳基可以是取代的或未取代的。短语"芳基"也包括含有稠环的基团，如稠合芳族-脂族环 系统（例如，茚满基、四氢萘基等）。
[0026]"杂芳基"是在杂芳族环系统中具有1至4个杂原子作为环原子的芳环系统，其中 其余原子为碳原子。在某些实施方式中，杂芳基在基团的环部分中含有5至6个环原子，在 其他实施方式中含有6至9个或甚至6至10个原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮。在某 些实施方式中，杂芳环系统为单环或双环。非限制性实例包括，但不限于基团如吡咯基、吡 唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、 吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基（例如，异苯并呋喃-1，3-二亚胺）、吲哚 基、氮杂吲哚基（例如，吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶基）、吲唑基、苯并咪唑基 (例如，1H-苯并[d]咪唑基）、咪唑并吡啶基（例如，氮杂苯并咪唑基、3H-咪唑并[4, 5-b] 吡啶基或1H-咪唑并[4, 5-b]吡啶基）、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁 唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、 鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。
[0027] "杂环基"是其中一至四个环原子被选自0、S和N的杂原子独立地替代的芳族（也 称为杂芳基）或非芳族环烷基。在某些实施方式中，杂环基包括3至10个环成员，而其他这 样的基团具有3至5个、3至6个或3至8个环成员。杂环基还可以在任何环原子处（即， 在杂环环的任何碳原子或杂原子处）结合其他基团。杂环基烷基可以是取代的或未取代 的。杂环基包括不饱和的、部分饱和的及饱和的环系统，如例如，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷 基。短语杂环基包括稠环类，包括包含稠合的芳族和非芳族基团的那些，如例如苯并三唑 基、2, 3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基。该短语还包括含 有杂原子的桥连多环环系统，例如但不限于奎宁基（quinuclidyl)。杂环基的代表性实例包 括但不限于，氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩 基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、 吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑 基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基（例如，四氢-2H-吡喃基）、 四氢硫代吡喃基、氧硫杂环已烷、二噁烷基（dioxyl)、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒 嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻英基（dihydrodithiinyl)、二氢二亚硫酰基、 高哌嗪基、奎宁基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基（吡咯并吡啶基）、吲唑基、吲 嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并 噁嗪基、苯并二噻英基、苯并噁噻英基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑 基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基（氮杂苯并咪唑基；例如， 1H-咪唑并[4, 5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-2 (3H)-酮基）、三唑并吡啶基、异 噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉 基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、噻萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、 二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯 并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基 和四氢喹啉基。代表性的取代杂环基可以是单取代的或被取代一次以上，如但不限于，吡啶 基或吗啉基，其为2-、3-、4-、5_或6-取代的，或被各种取代基如下列那些二取代的。
[0028] "环烷基烷基"是式：_烷基-环烷基的基团，其