Agdv肽修饰的咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮、其制备方法、抗血栓作用和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了通式1的(R代表Ala-Gly-Asp-Val，Leu-Ala-Gly-Asp-Val，Lys-Ala-Gly-Asp-Val和Thr-Ala-Gly-Asp-Val)咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮与AGDV肽的四种新型缀合物，以及它们的杂环核(R代表OH)，公开了它们的制备方法，还公开了它们的体外抗血小板聚集作用，进一步公开了它们在大鼠血栓形成模型上的抗血栓作用。结果表明，本发明的通式1的(R代表Ala-Gly-Asp-Val，Leu-Ala-Gly-Asp-Val，Lys-Ala-Gly-Asp-Val和Thr-Ala-Gly-Asp-Val)咔啉并六氢吡嗪-1，4-二酮与AGDV肽的四种新型缀合物以及它们的杂环核(R代表OH)具有良好的抗血栓活性，在抗血栓剂的制备中有明确的应用前景。
【专利说明】AGDV肽修饰的咔啉并六氢吡嗪-1，4- 二酮、其制备方法、抗血栓作用和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及通式I 代表的(式中 R 为 Ala-Gly-Asp-Val，Leu-Ala-Gly-Asp-Val，Lys-Ala-Gly-Asp-Val 或 Thr-Ala-Gly-Asp-Val)咔琳并六氧卩比嚷-1，4_ 二丽与 AGDV 妝的四种新型缀合物，以及它们的杂环核(R代表0H)，涉及它们的制备方法，还涉及它们的体外抗血小板聚集作用，进一步涉及它们在大鼠血栓形成模型上的抗血栓作用。结果表明，本发明的通式 I 的(式中 R 为 Ala-Gly-Asp-Val,Leu-Ala-Gly-Asp-Val,Lys-Ala-Gly-Asp-Val或Thr-Ala-Gly-Asp-Val)咔啉并六氢吡嗪_1，4- 二酮与AGDV肽的四种新型缀合物以及它们的杂环核(R代表0H)具有良好的抗血栓活性，在抗血栓剂的制备中有明确的应用前景。本发明属于生物医药领域。
[0002]
【权利要求】
1.通式 I 的五种化合物，式中 R 为 OH, Ala-Gly-Asp-Val, Leu-Ala-Gly-Asp-Val,Lys-Ala-Gly-Asp-Val 或 Thr-Ala-Gly-Asp-Val。
2.制备权利要求1所述通式I化合物的方法，包括:(1)制备3S-1,2, 3,4-四氧-β -咔琳_3_竣酸；(2)制备3S-1,2, 3,4-四氢-β -咔啉-3-羧酸甲酯；(3)将3S-1,2,3,4-四氧-β _咔琳_3_竣酸甲酷与Boc-Asp (OBzl)偶联，制得.3S-N-[Boc-Asp (OBzl) ]-1, 2, 3,4-四氢-β -咔啉 _3_ 羧酸甲酯；(4)从3S-N- [Boc-Asp (OBzl) ] -1，2，3，4-四氢-β -咔啉-3-羧酸甲酯脱 Boc 制得的3S-N-[Asp (OBzl) ] -1, 2, 3,4-四氧-β -昨琳-3-竣酸甲酷盐酸盐制备(3S, 12aS) -3-节氧羰基-2，3，6，7，12，12&-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4_b]吲哚 _1，4_ 二酮；(5)(35，12&5)-3-苄氧羰基-2，3，6，7，12，12&-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮在四氢呋喃及甲醇中在钯炭催化下氢解为(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚_1，4_ 二酮-3-乙酸；(6)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，.4- 二酮-3-乙酸和 Tos.Leu-OBzl，Tos.Lys(Boc)-OBzl 或 HCl.Thr-OBzl 偶联制备(3S,.12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酰-Leu-OBzl, (3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys (Boc)-OBzl 和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氢吡嗪并[1，，.2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-OBzl ；(7)(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，.4-二酮-3-乙酰-Leu-OBzI，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)-OBzl 和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr-OBzl在四氢呋喃及甲醇中在钯碳催化下氢解为(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a_ 六氢吡嗪并[1，，.2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)和(3S，12aS) _2，3，6，7，12，.12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Thr ;(8)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4~b] 口引噪-1,4- 二丽-3-乙酸-Leu, (3S, 12aS) -2,3,6,7,12,12a-六氧批嚷并[I，，.2，:1,6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys(Boc)和(3S，12aS)-2，3，6，7，.12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚_1，4_ 二酮-3-乙酰-Thr与HCl.Ala-Gly-Asp (OBzl) -Val-OBzl 偶联制备(3S, 12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1,6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl,(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 _1，4_ 二酮-3-乙酰-Leu-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl, (3S, 12aS)-2，3，6，7，12，12a- 六氢吡嗪并[1’，2‘:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys (Boc)-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Va1-OBzl 和(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4- 二酮-3-乙酸-Thr-Ala-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl ； (9)将(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b] 口引哚-1，4- 二酮-3-乙酰-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl, (3S, 12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2’:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Leu-Ala-Gly-Asp (0Bz I)-Val-OBzl, (3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a- 六氢吡嗪并[1，，2，:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4- 二酮-3-乙酰-Lys (Boc)-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 和(3S，12aS)-2，3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4- 二酮-3-乙M -Thr-Ala-Gly-Asp (OBzl)-Val-OBzl 脱保护得(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a- 六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4- 二酮-3-乙酰-Ala-Gly-Asp-Val，(3S，12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚 -1，4- 二丽 -3- 乙酸-Leu-Ala-Gly-Asp-Val，(3S，12aS) -2，3，6，7，12，12a- TK 氧批嚷并[I，，2，:1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酰-Lys-Ala-Gly-Asp-Val 和(3S，12aS)-2，3,6,7,12,12a-六氢吡嗪并[1，，2，:1，6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4- 二酮-3-乙酸-Thr-Ala-Gly-Asp-Val。
3.权利要求1的通式I代表的化合物，式中R为Ala-Gly-Asp-Val，Leu-Ala-Gly-Asp-Val, Lys-Ala-Gly-Asp-Val 或 Thr-Ala-Gly-Asp-Val,在水溶液中的纳米粒径。
4.权利要求1通式I代表的化合物，式中R为0H，Ala-Gly-Asp-Val，Leu-Ala-Gly-Asp-Val, Lys-Ala-Gly-Asp-Val 或 Thr-Ala-Gly-Asp-Val,的抗血小板聚集活性。
5.权利要求1通式I代表的化合物，式中R为0H，Ala-Gly-Asp-Val，Leu-Ala-Gly-Asp-Val, Lys-Ala-Gly-Asp-Val 或 Thr-Ala-Gly-Asp-Val,的抗血栓活性。
6.权利要求1通式I代表的化合物，式中R为0H，Ala-Gly-Asp-Val，Leu-Ala-Gly-Asp-Val, Lys-Ala-Gly-Asp-Val 或 Thr-Ala-Gly-Asp-Val,在制备抗血栓药物中的用途。
【文档编号】C07D471/14GK103450196SQ201210171405
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年5月29日 优先权日:2012年5月29日
【发明者】赵明, 彭师奇, 王玉记, 吴建辉, 韩爽 申请人:首都医科大学