一种含三氟甲基的苯并吡嗪酰胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种通过4-硼酸-1，2-邻苯二胺为原料制备三氟甲基取代苯并酰胺 的新方法，属于化学材料与药物领域。
【背景技术】
[0002] 吡嗪酰胺具有优异的抗菌活性，是由Dalmer等人于1936年首次合成。近年来发 现吡嗪酰胺对顽固菌有较好的杀菌作用，故在临床广泛应用，它与利福平已成为短程化疗 中最有效的抗菌药物。由于三氟甲基（CF3)具有强吸电子性、亲脂性和稳定的C-F键等特 性，将其引入到有机化合物中能够显著改变化合物的酸性、偶极距、极性、亲脂性以及其化 学和代谢稳定性。三氟甲基的化合物已在医药、农药和材料等领域得到广泛应用。由于吡 嗪酰胺在抗结核药中的广泛应用，以及三氟甲基基团在药物中的重要价值。在吡嗪酰胺上 引入三氟甲基，合成三氟甲基取代苯并吡嗪酰胺具有重要意义以及很大的潜在医用价值。 以往相关芳香族化合物引入三氟甲基的报导如下：Hartwig，J.F. ;etal.Angew.Chem.Int. Ed. 2011，50, 3793 ;Khan，B.A.;etal.Chem.Eur.J. 2012,18,1577 ;MacMillan，W.C.;et al.Nature. 2011，480, 225。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种新的三氟甲基苯并吡嗪酰胺的制备方法。
[0004] 按照本发明提供的技术方案，所述一种4-硼酸-1，2-邻苯二胺合成三氟甲基取代 苯并吡嗪酰胺新方法的特征是，包括以下三步合成步骤：
[0005] 第一步：4_三氟甲基-1，2-邻苯二胺合成方案
[0006] 将4-硼酸-1，2-邻苯二胺和三氟甲基三甲基硅烷按一定摩尔比的量加入到反应 容器中，加入Cul作为催化剂，再加入一定当量1，10_菲咯啉，过氧化苯甲酰，氟化铯，以 DMF为溶剂，在室温条件下反应12h;所述4-硼酸-1，2-邻苯二胺、三氟甲基三甲基硅、催化 剂、1,10-菲咯啉、过氧化苯甲酰、碳酸铯的物质的量之比为1 :1. 3 :1 :1. 1 :2 :1. 2。过滤， 经200~300目的硅胶柱纯化，用20~50ml石油醚预先淋洗硅胶柱后，采用淋洗液进行洗 脱，淋洗液流速为1~2ml/min，洗脱时间为3~6h，除去溶剂后，即得到所述4-三氟甲 基-1，2-邻苯二胺。
[0007] 所述方法的反应方程式为：
【主权项】
1. 一种三氟甲基取代苯并吡嗪酰胺的制备，其分子式为CltlH6N3OF3，结构式为
2. 根据权利要求1所述的三氟甲基取代苯并吡嗪酰胺制备路线步骤一，其特征在于所 述反应的具体步骤如下：将4-硼酸-1，2-邻苯二胺及三氟甲基三甲基硅烷按照I:1. 3的摩 尔比投入到反应器中，碘化亚铜为催化剂，加入适量的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，常温下反 应，TLC板追踪反应。反应12h后，抽滤，所得滤液经200~300目的硅胶柱纯化，所得固体 即为4-二氟甲基-1，2-邻苯二胺。
3. 根据权利要求1所述的三氟甲基取代苯并吡嗪酰胺制备路线步骤二，其特征在于所 述反应的具体步骤如下：将4-三氟甲基-1，2-邻苯二胺和乙二醛按照I:1. 2的摩尔比投入 到反应器中，以叔丁醇钾为碱，乙醇：水=2 :1为反应体系溶剂，KKTC下回流反应，TLC板追 踪反应。反应12h，冷却，抽滤，所得滤液经200~300目的硅胶柱纯化，所得固体即为三氟 甲基苯并吡嗪。
4. 根据权利要求1所述的三氟甲基取代苯并吡嗪酰胺制备路线步骤三，其特征在于所 述反应的具体步骤如下：该反应将三氟甲基苯并吡嗪滴加到搅拌的浓硫酸中形成三氟甲基 苯并吡嗪硫酸盐，冷却析出晶体后将晶体粉碎后分批加入到〇°C甲酰胺中，同时加入叔丁基 过氧化氢和硫酸亚铁反应30min。减压蒸馏过量甲酸后以氯仿萃取得到吡嗪酰胺。所得物 质经200~300目的硅胶柱纯化，所得固体即为三氟甲基苯并吡嗪酰胺。
【专利摘要】本发明公开了一种三氟甲基取代苯并吡嗪酰胺及其制备方法。吡嗪酰胺对顽固菌有较好的杀菌作用，广泛应用于临床。吡嗪酰胺在抗结核药中的广泛应用，三氟甲基基团在药物中具有重要价值。引入三氟甲基基团的吡嗪酰胺的合成具有重要意义和潜在的医药价值。在本发明中，三氟甲基取代苯并吡嗪酰胺是通过三步反应合成得到的，第一步是4-硼酸-1，2-邻苯二胺和三氟甲基三甲基硅以碘化亚铜为催化剂条件下，合成4-三氟甲基-1，2-邻苯二胺；第二步是4-三氟甲基-1，2-邻苯二胺和乙二醛在碱性条件下，一定配比乙醇和水作溶剂，合成三氟甲基取代苯并吡嗪；第三步是三氟甲基取代苯并吡嗪和甲酰胺在强酸存在的条件下，硫酸亚铁催化下合成最终产物三氟甲基取代苯并吡嗪酰胺。
【IPC分类】C07D241-44
【公开号】CN104710371
【申请号】CN201310687096
【发明人】郑昌戈, 杜有志, 严津津
【申请人】江南大学
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2013年12月13日