专利名称：氟苯甲酰胺衍生物的新颖的晶体的制作方法
技术领域：
本发明涉及(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺单磷酸酯(以下称为“化合物A”)的新颖的晶体及其制备方法。
背景技术：
已知化合物A对If电流具有抑制作用并表现出强烈和特异地选择性降低心搏并减少心肌耗氧的活性，籍此它可作为药物用于治疗和/或预防循环系统疾病，例如局部缺血性心脏病(例如，心绞痛和心肌梗死)，充血性心力衰竭，心律不齐等(专利文献1)等。
在该文献的实施例49中，特别披露并述及了化合物A的晶体的熔点为197-199℃。然而，该文献未披露或提示化合物A具有晶体多形性。
同时，具有晶体多形性的化合物的各种性质依赖晶体形态而有所不同，因此，就算是同一个化合物有时也会呈现出完全不同的功能和作用。特别是在药物领域，当使用设想为具有相同效果而实际具有不同功能和作用的某化合物时，有可能观察到不同于所期望的功能和作用，从而导致未预见到的事故。所以需要提供具有相同质量、可随时估计其预定的功能和作用的化合物。因此，当使用具有晶体多形性的化合物作为药物时，为保证药物所需的统一的质量和特定的功能与作用，需要始终提供该化合物特定的单晶。
在这种情况下，考虑到为药物提供活性成分，对于能保证统一的质量和特定的功能与作用并为工业生产提供稳定供应的化合物A的晶体及其制备方法存在不断的需要。
WO/75133
发明内容
本发明人为提供化合物A的晶体进行了透彻的研究并出乎意料地发现，由于精确制备条件的差异，所得的晶体也不同，或换言之，化合物A呈现晶体多形性。
在上述研究中也发现了具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱(以下该晶体称为“α-型晶体”)的晶体具有特别好的吸湿性，因此有利于活性成分的处理和制成药物制剂，此外可就为工业生产稳定地供货而言，这也是特别优秀的。
也发现了具有如图2所示的X射线粉末衍射图谱，不同于化合物A的α-形晶体的晶体(以下该晶体称为“β-型晶体”)。
因此，本发明在这些发现的基础上得以完成。本发明提供具有以下特征的化合物A的晶体通过使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射图谱中在接近19.36、6.23、4.73和3.81_的晶格间距处具有主峰；在使用Cu-Kα辐射所得的X射线粉末衍射图中，晶格间距和相对强度优选如表1所示的那些；在DSC曲线中，吸热峰的温度接近206-207℃。
(表1)
此外，本发明提供了具有以下特征的化合物A的晶体在使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射图谱中在接近18.40、6.52、4.38和4.09_的晶格间距处具有主峰；在使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射图中晶格间距和相对强度优选如表2所示的那些；在DSC曲线中，吸热峰的温度接近176-177℃。
(表2)
此外，由于数据和相对强度依赖晶体生长方向、颗粒大小和测量条件而或多或少有些差异，因此不应该凭借这些数据做出死板的理解，所以在晶体相同性识别时，在X射线粉末衍射图中晶体的晶格间距和衍射花样一般是重要的。另外，虽然本发明涉及纯的化合物A的α-形和β-形晶体，本发明也包括了可认为基本上与那些α-型和β-型晶体相同的混合物。
以下对本发明作详细的阐述。
从各种图谱中所得的数据有可能因晶体生长方向、颗粒大小和测量条件而有些误差。因此，本说明书中，用在X射线粉末衍射图谱的晶格间距数值中的术语“接近”指晶格间距的近似值，优选指在该值前后1.0_以内，更优选指在该值前后0.3_以内。此外，用在DSC曲线的吸热峰温度值的术语“接近”指吸热峰值的近似值，优选指在该值前后2℃以内，更优选指在该值前后1℃以内。
本发明的化合物A的α-型晶体可由以下方式生产，当用磷酸将对应的游离态物质转化为盐时，于约30℃在乙醇溶剂或向其中加入少量水的乙醇溶剂中进行生产。
本发明的化合物A的β-型晶体可由以下方式生产，当用磷酸将对应的游离态物质转化为盐时，于约5℃冷却，在乙醇溶剂或向其中加入少量水的乙醇溶剂中进行生产。
本发明的化合物A的α-形晶体也可由以下方式生产将所得的晶体在乙醇溶剂或向其中加入少量水的乙醇溶剂中重结晶。在进行重结晶时，可加入晶种，为防止结晶过快，加入晶种的温度优选室温或更高一些，更优选30℃或高一些，特别优选50℃或更高一些。
本发明的化合物A的α-型晶体也可由以下方式生产将α-型和β-型晶体的混合物或β-型晶体悬浮于乙醇溶剂或向其中加入少量水的乙醇溶剂中并于40℃搅拌。
本发明化合物A的两种新颖晶体的吸湿性见图5和图6。
如图5和图6所示，本发明化合物A的α-型晶体在吸湿性方面优于β-型晶体，因此它有利于活性成分的处理和制成药物制剂。用上述的生产方法以单晶形式生产化合物A的α-型晶体时，能保证作为药物的特定质量要求。此外，本发明化合物A的α-型和β-型晶体是形态学纯的。
本发明最佳实施方式本发明将以下述参考实施例和实施例进行更详细的阐述，尽管本发明并不受限于那些实施例。
此外，TGA-DSC热分析以如下方式进行。
<TGA-DSC热分析>
样品(5mg)装入样品容器，使用加热炉按照特定的加热速率(10℃/分钟)加热，连续测量和记录卡路里变化(DSC)和热重量变化(TGA)。此外，仪器操作(包括处理数据)按照每个仪器(所用仪器DSC2910和Hi-Res TGA2950)说明书的方法和流程进行。
使用高效液相色谱(以下称为“HPLC”)测量化合物的纯度。
在NMR方面，使用(CH3)4Si作内标，除非另有提示，使用DMSO(二甲基亚砜)-d6作为溶剂进行测量的1H-NMR中以峰值(ppm)表示。
参考实施例1-a向120.0g2-(4-氟苯基)-4，5-二氢噁唑中加入1,200ml甲苯和137.07g(R)-哌啶-3-羧酸乙酯。(R)-哌啶-3-羧酸乙酯用600ml甲苯洗涤。在这之后加入145.1g对-甲苯磺酸一水合物，接着用600ml甲苯洗涤。然后加热反应混合物并于常压蒸馏使溶剂蒸发掉600ml。此后，在回流下搅拌反应混合物27小时。反应混合物冷却后加入960ml乙酸乙酯和960ml 4％(w/v)NaHCO3水溶液。反应混合物于约35℃静置分层。所得的有机相以960ml 4％(w/v)NaHCO3水溶液洗涤两次。真空浓缩有机相得到纯度为82.8％的(R)-1-{2-[(4-氟苯甲酰)氨基]乙基}哌啶-3-羧酸乙酯。
NMRδ1.16(3H，t)，1.35-1.80(4H，m)，2.05-2.10(1H，m)，2.20-2.26(1H，m)，2.45-2.51(3H，m)，2.65-2.70(1H，m)，2.85-2.90(1H，m)，3.30-3.38(2H，m)，4.05(2H，q)，7.25-7.33(2H，m)，7.85-7.95(2H，m)，8.35-8.40(1H，m).
FAB-MS m/z323(M++1).
参考实施例1-b向230g参考实施例1-a的化合物加入690ml乙醇，然后加入345ml水。冷却后加入NaOH水溶液(42.8gNaOH/480ml水)，接着于25℃或更低一些的温度搅拌2小时。冷却后向反应混合物中加入浓盐酸调节pH至3.0。真空浓缩该溶液，然后向残留物中加入1,000ml甲苯并真空浓缩混合物得到纯度为86.3％的(R)-1-{2-[(4-氟苯甲酰)氨基]乙基}哌啶-3-羧酸。
NMR(90℃)δ1.46-1.60(3H，m)，1.79-2.05(3H，m)，2.75-3.60(7H，m)，3.68(2H，q)，7.20-7.27(2H，m)，7.95-8.03(2H，m)，8.74(1H，brs).
FAB-MS m/z295(M++1).
参考实施例1-c向206.4g参考实施例1-b的化合物中加入810ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和120.8g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉一盐酸，然后搅拌并冷却。在12℃或更低一些温度加入53.22g三乙胺后加入217mlDMF。接着在5℃或更低一些的温度加入21.32g1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(HOBt)，然后在5℃或更低一些的温度加入121.0g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸(WSC.HCl)。反应混合物于0-4℃搅拌15.5小时。向反应混合物中加入340ml水，2,000ml乙酸乙酯和550ml 8％(w/v)NaOH水溶液，然后分层。向水相中加入乙酸乙酯(1,000ml)，接着分层。之后合并有机相并用700ml 8％(w/v)NaOH水溶液和300ml水洗涤两次。有机相用900ml水洗涤后，真空浓缩得到纯度为83.9％的(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺。
NMR(CDCl3)δ1.54-1.68(2H，m)，1.75-1.87(2H，m)，2.05-2.95(9H，m)，3.45-3.63(2H，m)，3.70(1H，t)，3.75-3.82(1H，m)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，4.59(1H，br)，4.62(1H，br)，6.55-6.65(2H，m)，6.95(1H，br)，7.11(2H，t)，7.77-7.88(2H，m).
FAB-MS m/z470(M++1).
实施例1(化合物A的α-型晶体的生产)向以和参考实施例1相同的方式制备的化合物(11.94g)中加入乙醇溶解使总量达到97.8g。将5ml乙醇和0.47g水加入32.6g该溶液中，然后向其中加入0.86g 85％磷酸，接着以5ml乙醇洗涤。结晶溶液于30℃搅拌过夜。过滤晶体，用乙醇洗涤并真空干燥得到纯度为95.8％的3.38g(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺单磷酸盐(α-型晶体)。
NMRδ1.30-1.47(1H，m)，2.30-2.85(6H，m)，3.00-3.20(3H，m)，3.40-3.56(2H，m)，3.60-3.78(8H，m)，4.50(1H，q)，6.73(1H，s)，6.78，6.86(合在一起为1H，s)，7.23-7.33(2H，m)，7.90-8.00(2H，m)，8.65-8.77(1H，m).
FAB-MS m/z470(M++1).
实施例2(化合物A的β-型晶体的生产)向以和参考实施例1相同的方式制备的化合物(11.94g)中加入乙醇溶解使总量达到97.8g。将5ml乙醇和0.47g水加入32.6g该溶液中，然后向其中加入0.86985％磷酸，接着以5ml乙醇洗涤。结晶溶液于5℃搅拌过夜。过滤晶体，用乙醇洗涤并真空干燥得到纯度为96.4％的3.27g(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺单磷酸盐(β-型晶体)。
NMRδ1.30-1.48(1H，m)，1.60-1.85(3H，m)，2.26-2.85(6H，m)，3.00-3.20(3H，m)，3.40-3.55(2H，m)，3.60-3.78(8H，m)，4.50(1H，q)，4.63(1H，q)，6.73(1H，s)，6.78，6.86(合在一起为1H，s)，7.23-7.33(2H，m)，7.88-8.00(2H，m)，8.64-8.77(1H，m).
FAB-MS m/z470(M++1).
熔点195.5-196.3℃图2显示了实施例2的化合物的X-射线粉末衍射数据，图4显示了TGA-DSC热分析数据，图6显示了吸湿性。
参考实施例2-a于-5℃或更低一些的温度，向含有110升水和36.8kg的碳酸钾的溶液中搅拌加入27.3kg2-溴乙胺一溴化氢盐。向反应混合物中加入100升乙酸乙酯，接着于-5℃或更低一些的温度搅拌加入21.1kg4-氟苯甲酰氯。然后再加入10升乙酸乙酯。反应混合物用HPLC检测以确认产生了纯度为85.2％的N-(2-溴乙基)-4-氟苯甲酰胺。
参考实施例2-b参考实施例2-a的反应混合物加热并于45-52℃搅拌4小时。向反应混合物中加入40升甲苯并使反应混合物于约35℃静置分层。有机相以80升水洗涤。结果制备了纯度为98％的2-(4-氟苯基)-4，5-二氢噁唑的甲苯-乙酸乙酯溶液。
参考实施例2-c向参考实施例2-b所制备的甲苯-乙酸乙酯溶液中加入440升甲苯、25.1kg(R)-哌啶-3-羧酸乙酯和26.6kg对-甲苯磺酸一水合物，加热混合物并于常压下蒸馏溶剂，将其蒸发掉260升。此后搅拌回流32小时。反应混合物冷却后，加入260升乙酸乙酯和180升4％(w/v)NaHCO3水溶液。反应混合物于约30℃静置分层。有机相以180升4％(w/v)NaHCO3水溶液洗涤两次。真空浓缩有机相得到纯度为86.7％的(R)-1-{2-[(4-氟苯甲酰)氨基]乙基}哌啶-3-羧酸乙酯。
参考实施例2-d向参考实施例2-c制备的化合物中加入260升乙醇，再加入64升水。冷却后向其中加入NaOH水溶液(8.0kgNaOH/90升水)，然后于25℃或更低一些的温度搅拌2小时。冷却后，向反应混合物中加入浓盐酸调节pH至3.06。真空浓缩该溶液，向残留物中加入190升甲苯然后真空浓缩。再向残留物中加入190升甲苯然后真空浓缩得到纯度为90.4％的(R)-1-{2-[(4-氟苯甲酰)氨基]乙基}哌啶-3-羧酸。
参考实施例2-e向参考实施例2-d制备的化合物中加入200升DMF和2.0kg6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉一盐酸盐，接着搅拌并冷却。然后于10℃或更低一些的温度加入10.1kg三乙胺，于5℃或更低一些的温度加入4.0kgHOBt。在这之后于5℃或更低一些的温度加入23.0kgWSC.HCl，然后于-4到4℃搅拌过夜。向反应混合物中加入64升水、380升乙酸乙酯和105升8％(w/v)NaOH水溶液，接着分层。向水相加入190升乙酸乙酯，然后分层。在这之后，合并有机相并以130升8％(w/v)NaOH水溶液和57升水洗涤两次。在以170升水洗涤有机相后，真空浓缩有机相得到纯度为79％的(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺。向其中加入乙醇(140升)溶解。
实施例3(化合物的α-型晶体的生产)向参考实施例2-e制备的乙醇溶液中加入330升乙醇。在这之后，向其中加入11.5kg85％磷酸和52升水，接着加热并过滤所得溶液。滤液边加热边搅拌，然后冷却并于约55℃加入与实施例1相同晶形的化合物作为晶种，接着冷却并于0到5℃搅拌。过滤从中分离出的晶体，乙醇洗涤并真空干燥得到36.51kg纯度为98.9％的(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺单磷酸盐酯(α-型晶体)。
NMRδ1.30-1.50(1H，m)，1.60-1.85(3H，m)，2.30-2.85(6H，m)，3.05-3.20(3H，m)，3.40-3.57(2H，m)，3.60-3.77(8H，m)，4.50(1H，q)，4.63(1H，q)，6.72(1H，s)，6.77，6.86(合在一起为1H，s)，7.27(2H，t)，7.88-8.00(2H，m)，8.70(1H，br).
FAB-MS m/z470(M++1).
熔点203.8-204.7℃图1显示了实施例3的化合物的X-射线粉末衍射数据，图3显示了TGA-DSC热分析数据，图5显示了吸湿性，元素分析数据见表3。
(表3)
实施例4(化合物的α-型晶体的生产)向80.0g实施例3的化合物中加入800ml乙醇和91ml水，然后加热溶解并过滤溶液。滤液边加热边搅拌，然后冷却并于约60℃加入与实施例1相同晶形的化合物作为晶种，接着冷却至约20℃并搅拌结晶。过滤从中分离出的晶体，乙醇洗涤并真空干燥得到67.08kg纯度为99.7％的(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺单磷酸盐(α-型晶体)。
工业适用性本发明提供的化合物A的α-型晶体和β-型晶体具有对If电流的抑制作用并表现出强烈和特异地选择性降低心搏并以选择性方式减少心肌耗氧的活性，籍此它可作为药物用于治疗和/或预防循环系统疾病，例如局部缺血性心脏病(例如，心绞痛和心肌梗死)，充血性心力衰竭，心律不齐等。这样的晶体是纯的化合物A的α-型晶体或β-型晶体或基本上可认为与这种纯的α-型或β-型晶体相同的混合物。因此，本发明能以恒定的方式提供可保证药物所需的统一的质量和特定功能与作用的单晶。
图1显示了化合物A的α-型晶体(实施例3)X-射线粉末衍射数据，其中纵轴表示衍射强度，横轴表示衍射角度(2θ)。
图2显示了化合物A的β-型晶体(实施例2)X-射线粉末衍射数据，其中纵轴表示衍射强度，横轴表示衍射角度(2θ)。
图3显示了化合物A的α-型晶体(实施例3)的TGA-DSC热分析数据。
图4显示了化合物A的β-型晶体(实施例2)的TGA-DSC热分析数据。
图5显示了化合物A的α-型晶体(实施例3)的吸湿性。
图6显示了化合物A的β-型晶体(实施例2)的吸湿性。
权利要求
1.(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺单磷酸盐的晶体，其特征在于，在用Cu-Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图谱中，在接近19.36、6.23、4.73和3.81_的晶格间距处有主峰。
2.如权利要求1所述的晶体，其中，用Cu-Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图谱中的晶格间距和相对强度如表4所示。(表4)
3.(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺单磷酸盐的晶体，其特征在于，在DSC曲线中，吸热峰的温度接近206-207℃。
4.(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺单磷酸盐的晶体，其特征在于，在用Cu-Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图谱中，在接近18.40、6.52、5.22、4.38和4.09_的晶格间距处具有主峰。
5.如权利要求4所述的晶体，其中，用Cu-Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图谱中的晶格间距和相对强度如表5所示。(表5)
6.(-)-N-{2-[(R)-3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-羰基)哌啶子基]乙基}-4-氟苯甲酰胺单磷酸盐的晶体，其特征在于，在DSC曲线中，吸热峰的温度接近176-177℃。
全文摘要
本发明提供了(－)－N－{2－[(R)－3－(6，7－二甲氧基－1，2，3，4－四氢异喹啉－2－羰基)哌啶子基]乙基}－4－氟苯甲酰胺单磷酸盐的新颖的晶体。
文档编号C07D211/60GK1771245SQ20048000945
公开日2006年5月10日 申请日期2004年4月1日 优先权日2003年4月2日
发明者吉田信也, 渡边俊博, 丸茂清隆, 山口聪 申请人:安斯泰来制药有限公司