苯甲酰胺衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通式（I）所示的苯甲酰胺衍生物或其医药上可接受的盐。
【专利说明】苯甲酰胺衍生物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及苯甲酰胺衍生物或其盐或它们的溶剂合物。进一步详细来说，本发明 涉及苯甲酰胺衍生物，提供含有该化合物的医药、医药组合物、DDRl抑制剂及包括前述化合 物的包括癌症、癌症转移·浸润、纤维症或炎症的疾病的治疗用医药。另外，本发明涉及前 述疾病的治疗方法，其特征在于，给予有效量的前述化合物或其盐或它们的溶剂合物；用于 前述医药组合物的制造的苯甲酰胺衍生物的用途。
【背景技术】
[0002] 盘状结构域受体I (Discoidin Domain Receptorl，DDRl)是受体型酪氨酸激酶 之一，已知DDRl利用作为配体的胶原而活化，从而在细胞内传递信号，促进细胞的浸润-转 移、生存(非专利文献1、非专利文献2、非专利文献3)。各种癌症中，观察到DDRl的高表达 和活性化，因此认为DDRl是与细胞外矩阵和癌症的恶性化相关的重要的因子。
[0003] 例如，在临床上，已知在非小细胞肺癌、神经胶质瘤、乳癌等中DDRl高表达(非专 利文献4、非专利文献5、非专利文献6、非专利文献7)，报告由非小细胞肺癌和神经胶质瘤 中高表达与预后不良的相关关系。此外，非小细胞肺癌和胆管癌中发现DDRl的磷酸化亢 进，暗示其活性化强(非专利文献8、非专利文献9)。
[0004] 另一方面，通过使用了 RNA干扰的研究，可知DDRl在肺癌细胞的骨转移中发挥重 要的作用（非专利文献5)、在大肠癌、乳癌细胞的致肿瘤性、DNA损害剂存在下，有利于生存 (非专利文献10)。因此，具有DDRl抑制作用的化合物对癌症治疗十分有用。
[0005] 另外，报道有：DDRl的配体即胶原大部分存在于纤维组织，通过DDRl的活性化而 具有的功能与各种纤维症相关。例如，在肝硬化患者的肝脏中DDRl的表达亢进(非专利文 献11)。对欠缺DDRl基因的小鼠，报道有：通过一侧尿管结扎所诱导的肾脏纤维化被抑制 (非专利文献12)，而且，博来霉素诱导的肺纤维症模型的纤维化减轻(非专利文献13)。由 以上可知，DDRl抑制对于脏器纤维症的预防、和治疗十分有用。另外，DDRl使淋巴细胞的游 走、巨噬细胞的游走及炎症功能亢进(非专利文献14、非专利文献15)。例如，对DDRl欠缺 的小鼠，在动脉硬化模型中，巨噬细胞的聚集被抑制(非专利文献15)。报道有：淋巴细胞、 巨噬细胞在风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性大肠炎、多发性硬化症等炎症疾病中也聚集和 活性化。因此，DDRl抑制对以这些炎症为起因的病症的预防、和治疗也十分有用。
[0006] 另一方面，作为DDRl抑制物质，多激酶抑制剂中，存在具有DDRl的抑制作用作为 其作用之一的化合物的例子。例如，作为bcr-abl、c-kit、CSFlR、roGFRa等的抑制剂，报告 有具有3-吡啶基嘧啶结构的Gleevec (专利文献1、非专利文献16、非专利文献17)，作为 bcr-abl、c_kit、roGFRa、Lck、Lyn等的抑制剂，报告有具有3-吡啶基嘧啶结构的Tasigna (专利文献2、非专利文献16、非专利文献17)。另外，作为Src家族等的抑制剂，报告有具有 2-甲基嘧啶结构的Sprycel (专利文献3、非专利文献16、非专利文献17)，作为bcr-abl、 TOGFR a、Lyn、ZAK等的抑制剂，报告有双嘧啶-2-基氨基结构的INN0-406(专利文献4、非专 利文献18)、作为Src家族等的抑制剂，报告有具有噻吩并[3,2-b]批啶结构的LCB03-0110 (非专利文献19)等。
[0007] 但是，选择性地抑制DDRl的化合物尚不为所知。
[0008] 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :欧州专利第564409号说明书 专利文献2 :国际公开第2004/005281号 专利文献3 :国际公开第2004/085388号 专利文献4 :国际公开第2005/063709号 非专利文献 非专利文献I : FASEB J、第13卷、第S77-S82页、1999年 非专利文献2 : Mol Cell、第1卷、第13-23页、1997年 非专利文献3 : Cancer Metastasis Rev、电子版、2012年2月26日 非专利文献4 : Oncol R印、第24卷、第311-319页、2010年 非专利文献 5 : Clin Cancer Res、第 18 卷、第 969-980 页、2012 年 非专利文献6 : Oncogene、第25卷、第5994-6002页、2006年 非专利文献7 : Oncogene、第10卷、第569-575页、1995年 非专利文献8 : Cell、第131卷、第1190-1203页、2007年 非专利文献9 : PloS One、第6卷、el5640、2011年 非专利文献 10 : J Biol Chem、第 286 卷、第 17672-17681 页、2011 年 非专利文献11: Am J Pathol、第178卷、第1134-44页、2011年 非专利文献12 : Am J Pathol.第179卷、第83-91页、2011年 非专利文献 13 : Am J Respir Crit Care MecU第 174 卷、第 420-427 页、2006 年 非专利文献14 : FASEB J、第15卷、第2724-2726页、2001年 非专利文献15 : Circ Res、第102卷、第1202-1211页、2008年 非专利文献16 : Blood、第110卷、第4055-4063页、2007年 非专利文献 17 : European Journal of Pharmacology 第 599 卷、第 44-53 页、 2008 年 非专利文献18 : Leukemia、第22卷、第44-50页、2010年 非专利文献 19 : THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERMENTAL THERAPEUTICS 第 340 卷、第 510-519 页、2012 年。
【发明内容】
[0009] 发明要解决的问题 本发明目的在于提供能选择性抑制盘状结构域受体I (Discoidin Domain ReCeptorl，DDRl)的低分子化合物，并提供对伴随DDRl的异常的疾病，例如对癌症、癌症转 移·浸润、纤维症、炎症有效的医药。
[0010] 解决问题的方法 本发明具体含有以下内容。 toon] (1)下述通式（I)所示的化合物、其医药上可接受的盐或其溶剂合物， 式中，
【权利要求】
1.下述通式（I)所示的化合物或其医药上可接受的盐，
式中， Q表示CH2或NH ; A环表示下述式（1)或（2)，
A1表示N、或CR1 ; R1表不1?素原子、氛基、Cp3烧基、或Cp3烧氧基，该Cp 3烧基、和Cp3烧氧基可以被1 5 个卤素原子取代； A2和/或A3为N时，R1可以为氢原子； A2表示Ν、或CR2 ; R2表不氧原子、1?素原子、Cp3烧基、或Cp3烧氧基，该Cp 3烧基、和Cp3烧氧基可以被1 5 个卤素原子取代； A3表示Ν、或CR3 ; R3表不氧原子、1?素原子、CV3烧基、或Cp3烧氧基，该Cp 3烧基、和Cp3烧氧基可以被1 5 个卤素原子取代； R4表不CV6烧基横醜基、Cp6烧基硫烧基、Cp6烧基亚横醜基、C 3_8环烧基横醜基、C3_8环 烷基硫烷基、c3_8环烷基亚磺酰基、c6_1(l芳基磺酰基、c 6_1(l芳基硫烷基、或c6_1(l芳基亚磺酰 基； B环表示下述式（3)至（9)，
B1表示N、或CH; B2表示N、或CR5 ; R5表不齒素原子、CV6烧基、Cp6烧氧基、C2_ 6稀基、氛基、硝基、C3_8环烧基、4?10兀芳 香族环、4?10兀芳香族杂环、3?12兀杂环或Cp6烧基硫烧基，该Cp6烧基、Cp 6烧氧基、 ^V6稀基、或CV6烧基硫烧基可以被I 5个齒素原子取代； B3表示N、或CR6, B6表示0、S或NR6 ;
R6表示可以被氢原子、羟基取代的Cp3烷基、卤素原子、氨基、OCOCH3基或下述式（i)所 示的基团， 式（i)中， X 表不 _ (CH2)n-、-NH-、S-〇-， Y表示C3_8环烧基、4?10元芳香族环、3?12元杂环、4?10元芳香族杂环、或-(NH (CH2) J1-,该C3_8环烧基、4?10元芳香族环、3?12元杂环和4?10元芳香族杂环可以 被1?5个Cp 6烷基取代， Z表示氢原子、CV6烷基、氧化二甲基氨基、-(CH2)mNRaRb、-NRiCOCH 2Rc、- (CH2) mNRiC0Rc,- (CH2)mORd,- (CH2)mCORe,- (CH2)mNRjSO2Rk,- (CH2)mSO2Rk,- (CH2)111CONRlRm, C3_8环烧基、4?10元芳香族杂环、或3?12元杂环，该4?10元芳香族杂环、和3?12元 杂环可以被1?5个Cp 6烷基取代， η表示0、1、2、或3， m表示0、1、2、或3， q表示〇、1、2、或3， r表示0、1、2、或3， Ra、Rb相同或不同，表不氧原子、Cp6烧基、C2_6块基、C 3_8环烧基、3?12兀杂环、 或-SO2CH3，该Cp6烷基、C3_ 8环烷基、3?12元杂环、和C2_6炔基可以被1?5个卤素原子、 羟基、CV6烷氧基、氨基、-CONH2、单CV6烷基氨基、二Cp 6烷基氨基、氰基、OCH2PK和/或3? 12元杂环取代， Rc表不Cp6烧基、Cp6烧氧基、C3_8环烧基、轻基、氛基、3?12兀杂环、4?10兀芳香族 杂环、或氨基，该CV6烷基可以各自独立地被1?3个羟基、氨基、单CV6烷基氨基、和/或二 (V 6烷基氨基取代， Rd表不氧原子或Cp6烧基，该Cp6烧基可以被1?3个轻基、和/或氣基取代， Re表示Cp6烧基、轻基、3?12元杂环、或4?10元芳香族杂环，该CV6烧基可以被1? 3个羟基、和/或氨基取代， Ri表不氢原子、或Cp6烧基，该Cp6烧基可以被1?5个lif素原子取代， Rj表不氢原子、或Cp6烧基，该Cp6烧基可以被]Λ5个lif素原子取代， Rk表不氧原子、Cp6烧基、氣基、单Cp6烧基氣基、或_ Cp6烧基氣基，该Cp6烧基可以被 1?3个羟基、氨基、单CV6烷基氨基、和/或二CV6烷基氨基取代， Rl、Rm相同或不同,表示氢原子、CV6烧基、或3?12元杂环,该Cp6烧基可以各自独立 地被1?3个氨基、单Cp6烷基氨基、和/或二Cp6烷基氨基取代； B4表示N、或CR7， R7表不氧原子、1?素原子、氛基、Cp6烧基、Cp6烧氧基、C 2_6稀基、C3_8环烧基、或下述式 (ii)所不的基团，该CV6烧基、Cp6烧氧基、C2_6稀基、C 3_8环烧基可以被1 5个1?素原子取 代，
X2 表示-(〇12)1)-，？表示0、1、2、或3， Y2表示4?10元芳香族环、3?12元杂环、或4?10元芳香族杂环，该4?10元芳 香族环、3?12元杂环和4?10元芳香族杂环可以被1?5个Cp6烧基取代， Z2表示氢原子、Cp6烧基、轻基、-NRfRg、3?12元杂环、或4?10元芳香族杂环，该Cp 6 烷基可以被Γ5个卤素原子取代，该3?12元杂环和4?10元芳香族杂环可以被1?5 个Cp6烷基取代， Rf、Rg相同或不同，表示氢原子、Cp6烷基、-COCH3、-SO2CH 3 ; B5表示N、或CR8， R8表不氢原子、CV6烧基、或齒素原子，该Cp6烧基可以被1?5个齒素原子取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐，其由下述通式（II)表示，
式中，Q、R1、R2、R3、R4、R5、R 6、B4、R8的定义分别与权利要求1的定义相同。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，Q为CH2。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，R2表示氢 原子、或、Cp3烧基，该Cp 3烧基可以被1?5个1?素原子取代。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，R3表示氢 原子、氯原子、Cp 3烧基，该CV3烧基可以被1?5个齒素原子取代。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中R5表示卤素 原子、Cp3烧基、C 2_3稀基、或Cp3烧氧基，该Cp3烧基、C2_ 3稀基、或Cp3烧氧基可以被1?5 个卤素原子取代。
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，R6表示氢 原子、或下述式（i)所示的基团，
X表示CH2, ￥表示哌嗪、吡咯烷、哌啶、吗叫、3,3-^干基哪降、3，13-_風求从外1_3.1.1]庚烷、氮杂 螺[2. 4]庚烧、2-氧代一 1,3二氮杂环己烧、1,2, 5-氧杂二氮杂环庚烧、2-氧代哌啶、氮杂 环丁烷、5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3. 5]壬烷、1，8_二氮杂螺[5. 5] i烷、咪唑或苯， Z 表示氢原子、-（CH2)111NRaRlK -NHC0CH2Rc、- (CH2) JHCORc、- (CH2)111ORcU - (CH2) mC0Re、- (CH2) mC0NRlRm哌嗪、吡咯烷、哌啶、或四氢吡喃， m表示0、1、2、或3， Ra、Rb相同或不同，表不氧原子、Cp6烧基、C3_6环烧基、或 -SO2CH3，该Cp6烧基、C3_ 6环 烷基可以被1?5个卤素原子、羟基、Cp6烷氧基、氨基、-CONH2、单Cp6烷基氨基、二Cp 6烷 基氣基、氛基取代， Rc表不Cp4烧基、Cp4烧氧基、4?6兀杂环、4?6兀芳香族杂环、或氣基，该Cp 4烧基 各自独立地被1?2个氨基、单Cp2烷基氨基、和/或二Cp2烷基氨基取代， Rd表不氧原子、或Cp2烧基，该Cp2烧基可以被氣基或轻基取代， Re表示Cp2烷基或4?6元杂环，该Cp2烷基可以被氨基或羟基取代， Rl、Rm相同或不同,表示氢原子、Cp3烧基、或4?6元杂环,该CV3烧基各自独立地被 1?3个氨基、单CV3烷基氨基、和/或二CV3烷基氨基取代。
8. 根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，B4表示CR7， R7表不氣原子、漠原子、氧原子、氛基、CV3烧基、Cp3烧氧基、C 2_3稀基、C3_6环烧基、或下述 式（ii)所不的基团，该Cp3烧基、Cp3烧氧基、C2_3稀基、C 3_6环烧基可以被1?3个齒素原 子取代，
X2 表示-(CH2) p-，P 表示 0、或 1， Y2表示哌嗪、吡咯烷、哌啶、吗啉、或3，3-二甲基 哌嗪， Z2表示氢原子、Cp3烷基、-NRfRg、吡咯烷、吗啉、或四氢吡喃，该Cp3烷基可以被1?3 个卤素原子取代， Rf、Rg相同或不同，表示氢原子、Cp3烷基、-COCH3、-SO2CH 3。
9. 根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐，其中，R8表示氢 原子。
10. 医药，其含有权利要求1?9中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐作为有 效成分。
11. 权利要求10所述的医药，其用于治疗癌症、和/或癌症的浸润·转移。
12. 权利要求10所述的医药，其用于治疗纤维症、和/或炎症。
13. 疾病的治疗方法，其包括对需要治疗癌症、和/或癌症的浸润·转移的患者，给予 医药上有效量的含有权利要求1?9中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐的组合 物。
14. 疾病的治疗方法，其包括对需要治疗纤维症、和/或炎症的患者，给予医药上有效 量的含有权利要求1?9中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐的组合物。
15. 用于制造癌症、和/或癌症的浸润·转移的治疗剂的权利要求1?9中任一项所述 的化合物或其医药上可接受的盐的用途。
16. 用于制造纤维症、和/或炎症的治疗剂的权利要求1?9中任一项所述的化合物或 其医药上可接受的盐的用途。
17. 用于癌症、和/或癌症的浸润·转移的治疗的权利要求1?9中任一项所述的化合 物或其医药上可接受的盐。
18. 用于纤维症、和/或炎症的治疗的权利要求1?9中任一项所述的化合物或其医药 上可接受的盐。
【文档编号】A61K31/495GK104379560SQ201380033232
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2013年4月24日 优先权日:2012年4月24日
【发明者】村田毅, 新妻谕, 原聪亮, 河田发夫, 羽田树人, 岛田英辉, 田中浩, 中西义人 申请人:中外制药株式会社