苯甲酰胺衍生物及其制备方法

专利名称：：苯甲酰胺衍生物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及式l表示的新的苯甲酰胺衍生物及其异构体、药物学可接受的盐或水合物，还涉及包含该衍生物作为活性成分的用于活化5-HT4受体的组合物。通常已知的是，5-HT4受体激动剂对于治疗诸如胃食管反流疾病、胃肠道疾病、胃能动性紊乱、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征(IBS)、便秘、术后肠梗阻、胃轻瘫、消化不良、食管炎、胃食管疾病、晕动病(motionsickness)、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知损伤、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心脏衰竭、心律失常、糖尿病和呼吸停止综合征等的各种疾病在治疗上是有效的(参见77/w,1992,13,141;FordA.P.D.W.等，MMWev.，1993，13.633;GulliksonG.W.等，Z)ragDev.1992,26,405;RichardM.Eglen等，7^w，1995,16，391;BockaertJ.等，C7VSZV"gj,1,6;RomanelliM.N.等，爿g/^wFwjcA,/Drag1993,43,913;KaumannA.等，iVmmyw-Scfem'ecfe6erg、1991，344,150;以及RomanelliM.N.等，爿rz/"7w尸o^c/2./DragJes争，1993,43，913)。典型的5-HT4受体激动剂西沙必利是一种苯甲酰胺衍生物类化合物，其母体化合物为甲氧氯普胺。美国专利4，962，U5、5，057,525和5，137，896公开了N-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺化合物，其包括西沙必利。这些化合物已知可刺激胃肠道能动性。苯甲酰胺衍生物具有数种主要的药理学作用。苯甲酰胺衍生物的这些优异药理学活性是由于它们对受神经递质5-羟色胺调节的神经系统的作用。许多年来，5-羟色胺的角色，即、苯甲酰胺衍生物的药理学作用己在各种病症中被广泛推测。因此，大量的探索和研究集中于定位5-羟色胺的产生及储存部位，以及5-羟色胺受体在人体中的位置，以确定这些位点与各种疾病或病症之间的关系。苯甲酰胺衍生物的另一种引人注目的作用是增加从食管至远端小肠中胃肠道平
背景技术：
：17滑肌活性，由此加速食管和小肠转运，以及加速胃排空并增强下端食管括约肌紧张性(Decktor等，Eur.J.Pharmacol.147:313-316,1988)。虽然这些苯甲酰胺衍生物本身不是胆碱能受体激动剂，但是上述平滑肌作用有可能被诸如阿托品的毒覃碱受体阻断剂或者被影响钠通道的河肠毒素类神经传递抑制剂所阻断。另外，对于5-羟色胺在小肠中的收縮作用，已有人报道了类似的活性。据信，苯甲酰胺衍生物的主要平滑肌作用是对被称为5-HT4受体的5-羟色胺受体的激动作用的结果，这些受体位于肠壁的肌丛中的突起上。这些受体的活化随后增强乙酰胆碱由接近周围平滑肌纤维的副交感神经末端的释放，而且其是乙酰胆碱与其平滑肌膜上的受体的组合，这对于肌肉收縮而言是实际的引发剂。西沙必利主要是用于治疗胃食管反流疾病(GERD)，该疾病的特征是胃的内容物回流至食管中。胃食管反流疾病的病理中最重要的因素之一是由下端食管括约肌衰减所造成的压力屏障的降低。下端食管括约肌的功能障碍有可能是由于下端基底压力或者括约肌松弛造成的，或者是由于胃内压力的非补偿性升高造成的。对于该病发生有作用的其他因素是胃排空延迟、由于蠕动受损导致的食管清空不足、以及反流物质有可能损坏食管粘膜的腐蚀性性质。西沙必利被认为可增加下端食管括约肌压力并提高食管转运。由于其作为胃肠道促运动剂的活性，西沙必利对于治疗消化不良、胃轻瘫、便秘、术后肠梗阻、肠假梗阻等疾病有可能是有效的。在此所用术语"消化不良"是指具有以下特征的病症消化能力或功能受到损害，其有可能作为早期胃肠功能障碍的症状出现，或者是作为诸如阑尾炎、胆囊障碍或营养不良的其他疾病的并发症。在此所用术语"胃轻瘫"是指胃部运动异常导致的胃麻痹或是作为诸如糖尿病、进行性全身硬化病、神经性厌食症或者肌强直性萎縮等疾病的并发症。在此所用术语"便秘"是指具有以下特征的疾病由诸如缺乏肠肌肉张力或者肠痉挛等病症导致的排便不畅或困难。在此所用术语"术后肠梗阻"是指由于手术后肌肉张力遭到破坏而导致的肠梗阻。在此所用术语"肠假梗阻"是指具有以下特征疾病便秘、腹痛和呕吐，但没有明显的物理梗阻。西沙必利剂量中的90。/。以上主要是通过哌啶氮处的氧化性N-脱垸基化或者在4-氟苯氧基苯甲酰胺环上发生的芳香羟基化而被代谢的。已发现对人给药西沙必利可导致严重的副作用，包括CNS疾病、收縮压增加、与其它药物的相互作用、腹泻以及腹部痛性痉挛。另外，已有报道称，静脉给药西沙必利会发生口服给药西沙必利后不曾经历的额外副作用(Stacher等，1987Ifceay^am/Sc/e"ces31(11):1223-181230)。这些副作用据信是化合物在细胞色素P450脱毒系统中发生的氧化脱垸基化作用或芳香羟基化作用而产生的代谢物导致的。另外，西沙必利对于各种不期望的药物或药物相互作用也表现出敏感性，这也对细胞色素P450系统的代谢机制起到了辅助作用。在1993年7月和1999年12月之间，已有报道称西沙必利(PREPULSID,JanssenPharmaceuticaProducts,L.P.)与至少341例严重的心律失常有关。这些心律失常包括室性心动过速、心室纤维性颤动、尖端扭转性室性心动过速(室性心律失常)、以及QT间隔延长。已报道有80例死亡。由于这些副作用的风险，JanssenPharmaceutica公司已在美国停止销售西沙必利。其仅可通过调査性有限的活动得到。美国专利6,552,046以及WO01/093849已披露了某些西沙必利衍生物。然而，5-HT4受体激动剂与胃肠道促运动活性的安全性由于不期望的心脏作用(QT间隔延长、心动过速以及尖端扭转性室性心动过速)以及由于肝细胞色素P450代谢导致的药物副作用而受到限制。因此，仍需要研制出在治疗区域缺乏这些包括GERD和胃排空紊乱的问题的GI促运动药物为解决上述问题进行了各种深入及广泛的研究和实验，其结果是本发明的发明人成功地合成了新的苯甲酰胺衍生物，这些衍生物通过与5-HT4受体的强烈结合而具有激动活性并具有良好的胃肠吸收作用，这能够使西沙必利所表现出的心律失常的副作用最小化。本发明基于该发现而完成的
发明内容技术问题因此，本发明的一个目的是提供新的苯甲酰胺衍生物及其制备方法。本发明的另一个目的是提供一种用于激活5-HT4受体的组合物、其用途和制备方法，该组合物包含能够使心律失常的副作用最小化的新苯甲酰胺衍生物作为活性成分。技术方案根据本发明的一个方面，上述以及其他目的能够通过式l表示的新苯甲酰胺衍生物来实现<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中W是氢或Cu6烷基；R是氢或Cj-6烷基；R3、R，BE^独立地是氢、d.6垸基、d.6垸氧基、氨基、羟基、氰基、硝基或卤素；以及oL是一c"、一(CH2)m一Q或A'，其中m是l-5的整数；X是-(C-O)-、-(^=3)-或-302-;r6是Cwo垸基、Cwo烯基、Cwo垸氧基、Cwo硫代烷氧基或NR7118，其中117和118为相同或不同，并独立地是氢或Cwo垸基；Q是吡咯、1,2,3-三唑、1,2，4-三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噻二唑、噁二唑或苯并呋喃，它们中的每一个任选地被C3-K)环垸基、d_6垸基或硝基取代；以及119和111()为相同或不同，独立地是吡啶、吲哚或喹啉，它们中的每一个任选被氢或Ct.6烷基取代。根据本发明之式l的苯甲酰胺衍生物可以药物学可接受的盐的形式使用。该盐可以是与可接受的游离酸形成的酸加成盐。该游离酸可以是无机酸或有机酸。无机酸的例子可包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等。有机酸的例子可包括柠檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、甲磺酸、乙醇酸、琥珀酸、4-甲苯磺酸、三氟乙酸、半乳糖醛酸、亚甲基双羟萘酸、谷氨酸、天冬氨酸等。式l化合物之游离碱的酸加成盐(包括外消旋混合物和光学活性形式)可使用本领域已知的常规方法来制备，例如在合适的溶剂中混合式l化合物的游离碱和特定的酸，然后进行蒸发以形成盐或者添加非溶剂以沉淀盐。例如，其中一个方法可包括用特定的酸处理游离碱在非反应性溶剂中的溶液或悬浮液，接着减压浓縮、结晶或者进行任意标准的化学操作，以形成所希望的盐。对于本领域技术人员明显的是，式l表示的化合物具有一个或多个不对称碳原子，并因此可以旋光异构体或外消旋混合物的形式存在，所有这些异构体和外消旋混合物也在本发明的范围之内。制备式l化合物之旋光异构体的外消旋体拆分可用本领域己知的常规拆分方法来实施。例如，式l化合物的碱与旋光酸反应以形成盐，接着通过分级结晶由该盐分离右旋和左旋形式的光学异构体。用于拆分式l化合物的合适酸的例子可包括光学活性形式的酒石酸、二甲苯基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、丙二酸、扁桃酸和樟脑磺酸以及任意本领域己知的旋光酸。优选的是分离式H七合物之生物活性和光学活性的立体异构体。另外，式l的化合物及其异构体或药物学可接受的盐可具有多晶型体。这些化合物可以互变异构体或溶剂合物(如水合物等)的形式存在。除非另有说明，本文中所用的术语具有以下含意。在此所用术语"垸基"是指饱和的仅包含碳和氢原子的直链或支链单价Q-C20烃基。垸基基团的例子可包括甲基、乙基、丙基、异丙基、2，2-二甲基丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、3-甲基丁基、戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、正己基、2-乙基己基、辛基、十二烷基等。在此所用术语"烯基"是指饱和的仅包含碳和氢原子的直链或支链二价Q-C20烃基。烯基基团的例子可包括乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、正己烯基、辛烯基、十二垸烯基等。在此所用术语"烷氧基"是指基团OR，其中R为如上定义的烷基或烯基。垸氧基的例子可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、正己氧基、2-乙基己氧基等。在此所用术语"硫代烷氧基"是指基团SR，其中R是如上定义的烷基。硫代烷氧基可包括硫代甲氧基、硫代乙氧基、硫代丙氧基、硫代异丙氧基、硫代丁氧基、硫代异丁氧基、硫代仲丁氧基、硫代叔丁氧基、硫代戊氧基、硫代己氧基等。在此所用术语"环垸基"是指由一个或多个环组成的单价饱和环状烃基，其可任选被以下基团取代羟基、氰基、垸基、垸氧基、卤素、硝基、烷氧基羰基、氨基、二烷基氨基、氨基羰基、或羰基氨基。环烷基的例子可包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基、二环[3,2.1]辛基等。在此所用术语"卤素"是指氟、溴、氯或碘基团。在此所用术语"治疗"是指反转、缓解、抑制该术语所适用的疾病或病症的发展、或者预防该疾病或病症、或者该疾病或病症的一个或多个症状。在此所用术语"治疗"是指如上所定义的治疗行为。具体而言，根据本发明的苯甲酰胺衍生物的优选例子包括以下化合物(1)4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-萄甲基]哌啶-l-甲酸乙酯,(2)4-[((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-l-甲酸乙酯，(3)4-[2-(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)乙基]哌啶-l-甲酸乙酯，(4)2-[2-(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)乙基]哌啶-l-甲酸乙酯，(5)4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-l-甲酸甲酯，(6)4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-l-甲酸丙酯，(7)4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲蜀哌啶-l-甲酸丁酯，(8)4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-l-甲酸异丙基酯，(9)4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲蜀哌啶-1-甲酸异丁基酯，(10)4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-l-甲酸烯丙基酯，(U)4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)甲萄哌啶-l-甲酸2-乙基己基酯，(12)4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-l-甲酸3-甲基-戊基酯，(13)4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-l-甲酸4-甲基-戊基酯，(14)顺式-4-氨基-5-氯-1^[1-((1-异丁酰基1哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(15)(3S，m)-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(16)顺式-4-氨基-5-氯-^[1-(2-(1-异丁酰基哌啶-4-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(17)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-丙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，22(18)顺式-4-氨基-5-氯-^[1-(2-(1-丙酰基哌啶-4-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(19)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-丙酰基哌啶-3-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-蜀-2-甲氧基基苯甲酰胺，(20)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基基苯甲酰胺，(21)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-丁酰基哌啶-3-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-蜀-l甲氧基基苯甲酰胺，(22)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(23)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-己酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(24)顺式-4-氨基-5-氯-^[1-((1-(2-甲基戊酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(25)顺式-4-氨基-5-氯-1^[1-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(26)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-(3，3-二甲基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(27)顺式-4-氨基-5-氯->1-[1-((1-(4-甲基戊酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(28)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(29)顺式-4-氨基-5-氯-]^-[1-((1-新戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(30)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-(2-甲基硫代丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶_4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，31)顺式-4-氨基-5-氯-^[1-((1-硫代乙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(32)顺式-4-氨基-5-氯-^[-[1-((1-硫代丙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(33)顺式斗氨基-5-氯-1^[1-((1-硫代戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶斗基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(34)顺式-4-氨基-5-氯-!^-[1-((1-硫代己酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(35)顺式-4-氨基-5-氯->1-[1-((1-硫代丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基〗-2-甲氧基苯甲酰胺，(36)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-(3-甲基硫代丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶_4_基]-2_甲氧基苯甲酰胺，(37)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-(4-甲基硫代戊酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(38)顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-((l-(2，2-二甲基硫代丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(39)4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-l-硫代甲酸S-乙基酯，(40)4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-l-硫代甲酸S-丙基酯，(41)4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-萄甲基]哌啶-l-硫代甲酸S-丁基酯，(42)顺式-4-氨基-5-氯^-[1-((1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(43)顺式-4-氨基-5-氯-1^-[1-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(44)(33,4尺)-4-氨基-5-氯-]^-[1-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基J-2-甲氧基苯甲酰胺，(45)顺式-4-氨基-5-氯-^[1-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(46)顺式-4-氨基-5-氯-:^[1-(3-(1&1,2,4-三唑-1-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(47)(33,411)-4-氨基-5-氯-^[1-(3-(111-1，2，4-三唑-1-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(48)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-(lH-四唑-2-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，24(49)顺式-4-氨基-5-氯-1^[1-(3-(1^1-1,2,3-三唑-1-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(50)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-(lH-吡咯-l-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(51)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(2-(lH-吡咯-l-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(52)顺式-4-氨基-5-氯-^[1-(2-(二环[2.2.1]庚垸-2-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基基苯甲酰胺，(53)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(苯并呋喃-2-基甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(54)顺式-4-氨基-5-氯-^[1-(2-(5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(55)(33，411)-4-氨基-5-氯-^[1-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-3-甲氧基呢啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(56)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-氧代-3-峰啉-5-基氨基两基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(57)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-氧代-3-(喹啉-6-基氨基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(58)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(6-氧代-6-峰啉-5-基氨基)己基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(59)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-氧代-3-(4,6-二甲基吡啶-2-基氨萄丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(60)顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(6-氧代-6-(4，6-二甲基吡啶-2-基氨基)己基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(61)顺式-4-氨基-5-氯->^[1-(3-氧代-3-(111-吲哚-5-基氨基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(62)顺式-4-氨基-5-氯->^-[1-(6-氧代-6-(111-吲哚-5-基氨基)己基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(63)4-[顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-l-基甲萄-哌啶-l-甲酸异丙基酰胺，(64)4-[顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-l-基甲基]-哌啶-l-甲酸二甲基酰胺，(65)(3R，4S)-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(66)顺式-4-氨基-5-氯-^[1-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐，(67)顺式-4-氨基-5-氯-]^-[1-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺马来酸盐，(68)顺式-4-氨基-5-氯->1-[1-((1-新戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-萄-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐，(69)顺式-4-氨基-5-氯-:^-[1-((1-新戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-蜀-2-甲氧基苯甲酰胺马来酸盐，(70)4-[顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-哌啶-l-甲酸异丙基酰胺盐酸盐，以及(71)4-[顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-哌啶-l-甲酸异丙基酰胺马来酸盐。根据本发明的另一个方面，其提供制备式l表示的苯甲酰胺衍生物的方法。制备式l-l化合物(其为根据本发明的式l化合物)的方法包括以下步骤(1)在式III化合物的胺处引入取代基，以形成式IV的化合物(步骤l);(2)用卤素或者磺酸酯基团取代式IV化合物的羟基以形成式V的化合物(步骤2);以及(3)使所得的式V化合物与以下的哌啶-苯甲酰胺化合物(式II的化合物)反应以制备式1-1的化合物(步骤3)。以下的反应路线l说明了制备式l-l化合物的方法。<反应路线1>HO—(CH^迈、NHHO—<CH2)m~y_^Y—(CH2)rarNRIV在反应路线l中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6以及m都如式l中所定义，而Y是卤素原子或磺酸酯基团。在反应路线l中所用的哌啶-苯甲酰胺化合物(式II的化合物)可容易地通过已知方法(EP0076530)来合成。步骤i是用于在式m化合物的哌啶环的胺处引入取代基。在此代引入的取代基可以是经烷基、烷氧基或硫代烷氧基取代的羧酸或酰基氯或异氰酸。该反应优选在(TC下起始，然后逐渐升高至室温。步骤2包括用卣素或者磺酸酯基团取代式IV化合物的羟基。为此，可使用N-溴代琥珀酰亚胺、四溴化碳或甲磺酰氯。卤素优选为溴或氯。该反应优选在O'C下起始，然后逐渐升高至室温。步骤3包括式V化合物与哌啶-苯甲酰胺化合物(式II化合物)的反应，以得到本发明的式l-l化合物。为此目的，可使用碳酸钾和碘化钾。反应溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或乙醇。该反应优选在80-卯'C的温度下进行。制备式l-2化合物(其为根据本发明的式l化合物)的方法包括以下步骤(1)用Q取代式VI化合物的YS以形成式VII的化合物(步骤l);以及(2)使所得的式VII化合物与哌啶-苯甲酰胺化合物(式II的化合物)反应，以制备式l-2的化合物(步骤2)。以下反应路线2说明了制备式l-2化合物的方法。427<反应路线2>Y1—(CHj)m-Y2~^Y'-(CH2U-0VIvn1-2在反应路线2中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和Q都如式l中所定义，而Y^口Y2可相同或不同，独立地是卤原子。在反应路线2中所用的哌啶-苯甲酰胺化合物(式II的化合物)可容易地根据本领域已知的任意方法来合成。步骤1包括用Q取代式VI化合物的Y2。为此目的，可以使用氢化钠和作为溶剂的N，N-二甲基甲酰胺。卤素优选为溴或氯。该反应优选在(TC下起始，然后逐渐升高至室温。步骤2包括式VII化合物与哌啶-苯甲酰胺化合物(式II化合物)的反应，以得到本发明之式l-2化合物。为此目的，可使用碳酸钾和碘化钾。反应溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或乙醇。该反应优选在80-9(TC的温度下进行。式VII的化合物可如步骤1中所公开的进行制备，或者也可容易地市售得到。制备式l-3化合物(其为根据本发明的式l化合物)的方法包括以下步骤(1)使式vin或xi的酰氯化合物与式x的胺化合物反应以形成式ix或xn的酰胺化合物(步骤i);以及(2)使所得的式ix或xn化合物与哌啶-苯甲酰胺化合物(式n的化合物)反应，以制备式l-3的化合物(步骤2)。以下反应路线3说明了制备式l-3化合物的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在反应路线3中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R^和m都如式l中所定义，而Y是卤原子。在反应路线3中所用的哌啶-苯甲酰胺化合物(式II的化合物)可容易地根据本领域已知的任意方法来合成。歩骤1包括丙烯酰氯或者卤素取代的酰氯与式X的胺反应，以形成式IX或XII的酰胺化合物。为此目的，可使用三乙胺和二氯甲烷作为溶剂。卤素优选为溴或氯。该反应优选在(TC下起始，然后逐渐升高至室温。步骤2包括式ix或xn化合物与哌啶-苯甲酰胺化合物(式n化合物)的反应，以得到本发明之式l-3化合物。合适的话，可使用碳酸钾和碘化钾。反应溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或乙醇。该反应优选在80-90'C的温度下进行。根据本发明的另一个方面，其提供5-HT4受体激动剂，其包含式l的苯甲酰胺衍生物作为活性成分，该衍生物能够使心律失常的发生率最小化，而这是西沙必利的致命性副作用。根据本发明的式l的苯甲酰胺衍生物能够使作为西沙必利之致命性药物副作用的心律失常风险最小化，并增强5-HT4受体活性，因此该化合物可用作5-HT4受体激动剂。再者，本发明提供用于活化5-HT4受体的组合物，其包含式l的化合物、或其异构体、药物学可接受的盐或水合物作为活性成分。根据本发明的用于活化5-HT4受体的组合物可包含选自上述新的苯甲酰胺衍生物化合物中所列的优选化合物GM71)。根据本发明的用于活化5-HT4受体的组合物可有效地治疗一种或多种选自以下组<反应路线3>中的病症胃食管反流疾病、胃肠道疾病、胃能动性紊乱、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征(IBS)、便秘、术后肠梗阻、胃轻瘫、消化不良、食管炎、胃食管疾病、晕动病、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知损伤、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心脏衰竭、心律失常、糖尿病和呼吸停止综合征。也就是说，本发明的组合物可用于治疗由5-HT4受体活性介导的病症，例如胃食管反流疾病、胃肠道疾病、胃能动性紊乱、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征(ffiS)、便秘、术后肠梗阻、胃轻瘫、消化不良、食管炎、胃食管疾病、晕动病、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知损伤、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心脏衰竭、心律失常、糖尿病和呼吸停止综合征。另外，本发明提供用于活化5-HT4受体的方法，其包括向哺乳动物个体给药上述组合物。所述由5-HT4受体活性介导的病症可通过向需要5-HT4受体活化的哺乳动物个体给药本发明的组合物来进行治疗。另外，本发明提供上述组合物在活化5-HT4受体中的应用。再者，本发明提供用于治疗由5-HT4受体活性介导的病症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药式l的化合物或其异构体、药物学可接受的盐或水合物。所述由5-HT4受体活性介导的病症可选自以下组中胃食管反流疾病、胃肠道疾病、胃能动性紊乱、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征(IBS)、便秘、术后肠梗阻、胃轻瘫、消化不良、食管炎、胃食管疾病、晕动病、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知损伤、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心脏衰竭、心律失常、糖尿病和呼吸停止综合征。另外，本发明提供式l的化合物或其异构体、药物学可接受的盐或水合物在制备用于治疗哺乳动物个体中由5-HT4受体活性介导的病症的药物中的应用。在此方面，由5-HT4受体活性介导的病症可选自以下组中胃食管反流疾病、胃肠道疾病、胃能动性紊乱、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征(IBS)、便秘、术后肠梗阻、胃轻瘫、消化不良、食管炎、胃食管疾病、晕动病、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知损伤、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心脏衰竭、心律失常、糖尿病和呼吸停止综合征。西沙必利对hERG受体具有超髙的药物亲和性，这导致心脏QT间隔延长，因此给药西沙必利伴随着诸如心律失常的副作用。根据本发明的苯甲酰胺衍生物能够使胃排空时间减少，并同时对5-HT4受体具有优异的亲和性，缓解由常规西沙必利药物通常导致的副作用(如室性心动过速、心室纤维性颤动、尖端扭转性室性心动过速、以及QT间隔延长)，具有低的毒性以及优异的体内效果。本发明的组合物可进一步包含一种或多种具有与式l之苯甲酰胺衍生物化合物或其异构体、药物学可接受的盐或水合物相同或类似的药理学作用的其他活性成分。再者，本发明的治疗方法可进一步包括同时或者顺序地给药具有与所述苯甲酰胺衍生物相同或类似的药理学作用的其他活性成分。为进行所希望的给药，使一种或多种药物学可接受的载体与包括式l之苯甲酰胺衍生物化合物或其异构体、药物学可接受的盐或水合物的上述活性成分相混合，由此可将本发明的组合物配制成各种剂型。为配制液体制剂形式的组合物，可使用无菌且生物相容性的药物学可接受的载体如盐水、无菌水、Ringer溶液、缓冲生理盐水、白蛋白输注溶液、葡萄糖溶液、麦芽糖糊精合剂溶液、甘油、和乙醇。这些材料可以单独使用，也可以组合使用。如果需要，还可添加其他常规添加剂，如抗氧剂、缓冲剂、抗菌剂等。另外，还可在组合物中额外添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，以制备诸如水溶液、混悬液和乳液的可注射制剂，或者是诸如丸剂、胶囊剂、散剂和片剂的制剂。再者，可根据待治疗的疾病和成分，使用例如在"Remington，sPharmaceuticalSciences,"(最亲if版)，MackPublishingCo.，Easton,PA中公开的本领域已知的任意合适的方法，优选将组合物配制为所希望的剂型。本发明组合物的剂型可包括颗粒、粉末、包衣片、片剂、胶囊、栓剂、糖楽剂、汁液、混悬剂、乳液、滴剂或可注射的液体制剂以及活性成分的缓释制剂。取决于本发明之式l的苯甲酰胺衍生物化合物或其异构体、药物学可接受的盐或水合物之希望的应用，本发明的组合物可通过常规途径进行给药，例如非胃肠道给药(腹膜内、肌肉内、动脉内、胸内、经皮、鼻内、局部、直肠、眼内、皮内或者吸入给药)或者通过口服给药。对于本领域技术人员显而易见的是，根据本发明的活性成分的有效剂量可根据各种因素变化，这些因素例如是患者的体重、年龄、性别、健康和饮食习惯，以及给药时间和途径、排泄速率、和疾病的严重程度。本发明的苯甲酰胺衍生物化合物的给药剂量可以是1-1000竭/kg,优选为约10-500巡/kg，并更优选为约83-167〃g/kg，可每天给药一次或多次。根据向小鼠口服给药本发明之苯甲酰胺衍生物的毒性测试结果，这些苯甲酰胺衍生物的50。/。致死剂量(LD5o)为lg/kg或更高，因此表明本发明的化合物是安全的。优异的效果如上所讨论的，根据本发明的新的苯甲酰胺衍生物化合物能够具有各种优点，例如对5-HT4受体优异的亲和性，能够降低胃排空时间，缓解室性心动过速、心室纤维性颤动、尖端扭转性室性心动过速以及QT间隔延长，并且由于低毒性而可用作消化系统疾病的治疗剂。具体实施例方式以下将参考实施例更为详细地描述本发明。这些实施例仅用于说明本发明，而不应解释为是对本发明范围的限制。实施例h制备4-顺式-4-"-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基l哌啶-l-甲酸乙酯步骤l:制备4"羟基甲基)哌啶-l-甲酸乙酯将15g的4-哌啶甲醇溶解在二氯甲烷中，然后将该溶液冷却至O'C。接着，添加38.4mL的三乙胺(Et3N)，然后缓慢添加13.7mL的氯甲酸乙酯。该反应混合物温热至室温，搅拌3小时，然后用二氯甲烷萃取。萃取的有机层在无水硫酸镁(MgS04)上干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱进行纯制，得到12g(49。/。)的标题化合物。'H薩R(CDCl3):54.23-4.08(m，4H)，3.49(d,J=6.0Hz,2H)2.80-2.68(m，2H)，1.76-1.60(m，3H)，1.24(t,J=7.2Hz，3H),1.20-1.08(m，2H)步骤2:制备4"溴甲基)哌啶-l-甲酸乙酯将461mg的4-(羟基甲基)哌啶-l-甲酸乙酯溶解在二氯甲烷中，然后将该溶液冷却至O'C，接着向其中添加710mg的三苯基膦(PPh3)和482mg的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。该反应混合物温热至室温，搅拌12小时，然后减压浓縮。残留物通过柱色谱迸行纯制，得到453mg(74%)的标题化合物。NMR(CDCI3):S4.28陽4.08(m，4H)，3.27(d,J=6.4Hz，2H)，2.80-2.64(m,2H)，1.86-1.72(m，3H),1.25-1.12(m，5H)步骤3:制备4-W顿式-4-"-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基哌啶-l-甲酸乙酯将455mg的顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基哌啶-4-基)苯甲酰胺(以下称为"顺式-去甲西沙必利")溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并向其中顺序地添加32435mg的4-(溴甲基)哌啶-l-甲酸乙酯、280mg的碳酸钾(K2C03)、48mg的碘化钾(KI)。反应混合物在80'C下搅拌12小时。冷却至室温后，向反应物中添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到222mg(32n/。)的标题化合物。NMR(CDC13):S8.14(d,J=8.0Hz，1H),8.02(s,1H)，6.25(s,1H)，4.48(bs，2H)，4.20-4.00(m，5H)，3.81(s，3H),3.36(bs,4H),2.92-2.82(m,1H)，2.76-2.56(m，3H)，2.19-2.09(m,4H)，1.90-1.52(m,5H),1.20(t,J=6.8Hz,3H),U2-0.97(m,2H)[a〗25D=-0.6(c=0.2,MeOH)实施例2:制备4-"3S，4RV4-f4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基、甲基1哌啶-l-甲酸乙酯类似于实施例l,由485mg的4-哌啶甲醇、0.4mL的氯甲酸乙酯和40011^的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3S，4R)-3-甲氧基哌啶-4-基)苯甲酰胺制得208mg的标题化合物(以下称为"(+)-去甲西沙必利")。[a产D=+11.5(c=0.5,MeOH)实施例3:制备4-2-顺式-4-"-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基〗-3-甲氧基哌啶-l-基)乙基l哌啶-l-甲酸乙酯类似于实施例l，由591mg的4-哌啶乙醇、0.73mL的氯甲酸乙酯、和300mg的顺式-去甲西沙必利制得157mg的标题化合物。'HNMR(CDC13):S8.16(d，J=8.4Hz,1H),8.01(s,1H),6.25(s,1H),4.49(bs,2H)，4.15-3.96(m,4H),3.80(s,3H)，3.37(bs,4H),3.04-2.96(m，1H)，2.75-2.61(m，3H)，2.41-2.24(m,3H),2.16-2.00(m，2H)，1.85-1.71(m,2H)，1.65-1.56(m,2H)，1.48-1.33(m，3H)，U9(t，J=6.8Hz,3H)，1.15-1.00(m，2H)实施例4:制备2-〖2-,式-4-"-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)乙基l哌啶-l-甲酸乙酯类似于实施例l,由1.39g的2-哌啶乙醇、1.37mL的氯甲酸乙酯、和300mg的顺式-去甲西沙必利制得186mg的标题化合物。iH画R(CDCl3):58.17(d，J=8.0Hz,1H)，8.04(s，1H)，6.26(s，1H),4.41(bs，2H)，4.30-4.20(m,1H),4.19墨4.03(m，3H),4.02扁3.92(m,1H),3.83(s,3H)，3.44-3.36(m，3H),3.08-2.92(m，1H),2.85-2.66(m，2H),2.40-2.04(m，4H)，2.02-1.73(m，4H),1.64-1.46(m，6H)，1.43-1.31(m,1H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)实施例5:制备4-(顺式-4-"-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基、-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基l哌啶-l-甲酸甲酯类似于实施例l，由199mg的4-哌啶甲醇、0.15mL的氯甲酸甲酯、和400mg的顺式-去甲西沙必利制得187mg的标题化合物。*HNMR(CDC13):58.15(d,J=8.0Hz，1H),8.03(s,1H),6.26(s,1H)，4.45(bs,2H)，4.16-4.05(m,3H),3.82(s，3H),3.64(s,3H),3,37(bs，4H)，2.2-2.82(m，1H)，2.80-2.60(m,3H)，2.20-2.00(m,4H),1.90-1.59(m,5H)，1.17國0.98(m，2H)实施例6:制备4-顺式-4-"-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基l哌啶-l-甲酸丙酯类似于实施例l，由250mg的4-哌啶甲醇、0.27mL的氯甲酸丙酯、和500mg的顺式-去甲西沙必利制得200mg的标题化合物。'HNMR(CDC13):S8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.06(s，1H),6.26(s,1H),4.38(bs,2H),4.20-4.01(m,3H)，4.00(t，J=6.8Hz，2H),3.85(s，3H),3.39(bs，4H)，2.95-2.84(m,1H)，2.80-2.60(m,3H),2.22-2.09(m，4H)，1.87陽1.57(m,9H)，U4-1.01(m,2H)，0.92(t，J=7.2Hz，3H)实施例7:制备4-1顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基、-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基l哌啶-l-甲酸丁酯类似于实施例l，由244mg的4-哌啶甲醇、0.3mL的氯甲酸丁酯、和500mg的顺式-去甲西沙必利制得223mg的标题化合物。^NMR(CDC13):S8.16(d，J=8.0Hz，1H),8.07(s，1H),6.27(s，1H)，4.36(bs,2H),4.19-3.96(m，5H)，3.86(s，3H)，3.39(bs,4H)，2.95-2.86(m,1H),2.80國2.62(m，3H),2.22-2.1l(m，4H)1.87-1.55(m，7H)，1.41-1.32(m,2H),U5-1.00(m,2H),0.91(t，J=7.6Hz，3H)实施例8:制备4-[顺式-4-"-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基l哌啶-l-甲酸异丙基酯类似于实施例l，由232mg的4-哌啶甲醇、2.2mL的lM氯甲酸异丙酯/甲苯、和400mg的顺式-去甲西沙必利制得320mg的标题化合物。tH画R(CDCl3):S8.15(d,J=7.6Hz,1H)，8.04(s，1H)，6.26(s，1H),4.90-4.82(m，1H),4.44(bs,2H),4.20-4.00(m，3H),3.83(s,3H),3.37(bs,4H),2.94-2.82(m,1H)，2.75-2.60(m,3H)，2.20-1.95(m，4H),1.90-1.56(m,5H)，1.19(d,J=5.6Hz，6H),U2陽0.99(m，2H)实施例9:制备4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氣基哌啶-l-基)甲基l哌啶-l-甲酸异丁基酯类似于实施例l，由371mg的4-哌啶甲醇、0.46mL的氯甲酸异丁酯、和400mg的顺式-去甲西沙必利制得221mg的标题化合物。NMR(CDCl3):S8.16(d,J=8.4Hz,1H),8.07(s,1H),6.27(s,1H)，4.36(bs,2H),4.20-4.05(m,3H)，3.90-3.80(m，5H)，3.39(bs,3H)，2.95-2.84(m,1H),2.76-2.63(m，3H),2.22-2.11(m,4H),1.94-1.65(m,8H),1.15-1.00(m,2H),0.91(d,J=6.8Hz，6H)实施例10:制备4-[顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基l哌啶-l-甲酸烯丙基酯类似于实施例l，由299mg的4-哌啶甲醇、0.3mL的氯甲酸烯丙基酯、和500mg的顺式-去甲西沙必利制得175mg的标题化合物。'HNMR(CDCl3):S8.16(d,J=8.0Hz，1H),8.07(s，1H),6.27(s,1H),5.96陽5.87(m,1H),5.27(dd，J=17.2Hz,1.2Hz，1H),5.18(dd，J=9.2Hz,0.9Hz,1H)，4.56(dd，J=3.9Hz,0.8Hz,2H)，4.37(bs，2H)，4.25-4.08(m，3H)，3.88(s,3H),3.40(bs，4H)，2.99-2.60(m,4H),2.22-2.11(m，3H),1.94-1.58(m,6H)，1.19-1.05(m，2H)实施例ll:制备4-(顺式-4-f4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基、甲基l哌啶-l-甲酸2-乙基己基酯步骤l:制备4-硝基苯基碳酸2-乙基己基酯将2mL的2-乙基己醇溶解在二氯甲垸中，然后将该溶液冷却至O'C,向其中顺序地添加1.89mL的三乙基胺、1.64g的4-二甲基氨基吡啶和2.71g的氯甲酸4-硝基苯基酯。该反应混合物温热至室温并搅拌12小时，然后添加水并用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥并减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到3.2g(85。/。)的标题化合物。NMR(CDC13):S8.26(dd,J=7Hz，2Hz，2H)，7.36(dd,J=7Hz,2Hz，2H),4.19(d4J=6Hz,2.8Hz，2H)，1.68(m,1H),1.45-1.26(m,8H)，0.94-0.86(m,6H)步骤2:制备4-(羟基甲基)哌啶-l-甲酸2-乙基己基酯将1.13g的4-哌啶甲醇溶解在二氯甲烷中，然后将该溶液冷却至(TC,接着向其中添加3.59mL的N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)和3.19g的4-硝基苯基碳酸2-乙基己基酯。该反应混合物温热至室温并搅拌12小时，然后添加水并用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥并减压浓縮。所得的残留物通过柱色谱进行纯制，得到2.59g(97%)的标题化合物。'HNMR(CDC13):54.24-4.04(m,2H),3.99-3.93(m,2H)，3.50-3.47(m,2H)，2.80-2.67(m，2H),1.75-1.50(m,4H),l唇1.25(m,8H),1.20-U0(m，2H)，0.95-0.86(m,6H)步骤3:制备4-(溴甲基)哌啶-l-甲酸2-乙基己基酯将2.59g的4-(羟基甲基)哌啶-l-甲酸2-乙基己基酯溶解在二氯甲烷中，然后将该溶液冷却至(TC，接着向其中添加2.75g的三苯基膦和1.86g的N-溴琥珀酰亚胺。反应物温热至室温，搅拌12小时，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行纯制，得到2.84g(89。/。)的标题化合物。"H画R(CDCl3):S4.22-4.02(m，2H)，3.98-3.93(m,2H),3.26(d,J=6.4Hz，2H),2.80-2.65(m，2H),1.84陽1.75(m,3H),1.60陽1.50(m，1H)，1.38-1.ll(m,10H),0.95-0.83(m,6H)步骤4:制备4-(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基l哌啶-l-甲酸2-乙基己基酯将500mg的顺式-去甲西沙必利溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，并顺序地向其中添加639mg的4-(溴甲基)哌啶-l-甲酸2-乙基己基酯、308mg的碳酸钾和53mg的碘化钾。反应混合物在8(TC下搅拌12小时。冷却至室温后，向反应物中添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥并减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到450mg(57%)的标题化合物。}HNMR(CDC13):58.16(d，J=8.0Hz,1H)，8.07(s,1H),6.27(s,1H)，4.35(bs,2H),4.30-楊(m，3H),3.97-3.94(m,2H),3.86(s，3H),3.41(bs，4H),2.99-2.81(m，1H),2.80-2.60(m，3H)，2.20-2.13(m，4H),1.89-1.50(m，6H)，1.37-1.21(m,8H),1.19-1.00(m,2H)，0.92-0.85(m，6H)实施例12:制备4-顺式-4-"-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基、甲基l哌啶-l-甲酸3-甲基-戊基酯类似于实施例ll，由0.56mL的3-甲基戊醇、957mg的氯甲酸4-硝基苯基酯、和500mg的顺式-去甲西沙必利制得195mg的标题化合物。&NMR(CDC13):58.16(d,J=8.0Hz，1H),8.07(s，1H),6.27(s,1H)，4.36(bs，2H),4.24-4.01(m，4H)，3.85(s，3H)，3.39(bs,4H)，2.97-2.85(m,1H),2.78-2.60(m,3H),2.24-2.08(m，3H),1.92-1.57(m,6H),1.45-1.31(m,4H)，1.23-1.04(m,4H),0.89-0.84(m,6H)实施例13:制备4-f顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)甲36基l哌啶-l-甲酸4-甲基-戊基酯类似于实施例ll，由0.76mL的4-甲基戊醇、1.29g的4-硝基苯基氯甲酸酯、和500mg的顺式-去甲西沙必利制得166mg的标题化合物。^NMR(CDC13):58.15(d，J=8.0Hz,1H)，8.06(s，1H),6.26(s,1H)，4.38(bs，2H),4.23-3.98(m，5H),3.85(s,3H)，3.39(bs，4H),2.94-2.84(m,1H),2.78-2.58(m，3H),2.21-2.10(m，3H)，1.87國1.50(m,9H)，1.23-1.17(m，2H),1.11-1.03(m,2H)，0.86(d,J=6.8Hz,6H)实施例14:制备顺式-4-氨基-5-氯-]^-〖1^1-异丁酰基哌啶-4-基)甲基、-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺步骤l:制备l-(4-銜基甲基)哌啶-l-基V2-甲基丙烷-l-酮将2mL的异丁酸溶解在二氯甲烷中，然后将该溶液冷却至(TC,接着向其中添加9.08mL的三乙胺和4.11mL的氯甲酸乙酯。反应混合物搅拌30分钟，然后添加2.98g的4-哌啶甲醇。该反应混合物温热至室温并搅拌2小时，然后添加水并用二氯甲垸萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥并减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到1.97g(49^(0的标题化合物。&NMR(CDC13):S4.67-4.63(m，1H)，3.96-3.92(m,1H),3.56-3.43(m，2H)，3.03-2.96(m,1H),2.82-2.74(m,1H),2.55-2.48(m,1H),1.84-1.68(m,4H)，1.23-1.07(m，7H)步骤2:制备l-(4-(溴甲基)哌啶-l-基)-2-甲基丙烷-l-酮将1.97g的l-(4-(羟基甲萄哌啶-l-基)-2-甲基丙垸-l-酮溶解在二氯甲垸中，然后将该溶液冷却至0。C，接着向其中添加3.06g的三苯基膦和2.08g的N-溴代琥珀酰亚胺。该反应混合物温热至室温并搅拌12小时，然后减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到1.95g(74%)的标题化合物。&NMR(CDC13):54.72-4.6(m，1H)，4.02-3.90(m,1H),3.34-3.22(m,2H),3.05-2.90(m，1H),2.81-2.75(m，2H),2.57-2.43(m，1H),2.00-1.77(m,3H)，1.28-1.00(m,8H)步骤3:制备顺式-4-氨基-5-氯-N-l-ai-异丁酰基哌啶-4-基)甲基V3-甲氧基哌啶-4-基卜2-甲氧基苯甲酰胺将400mg的顺式-去甲西沙必利溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，并顺序地向其中添加379mg的l-(4-(溴甲基)哌啶-l-基)-2-甲基丙烷-l-酮、246mg的碳酸钾和42mg的碘化钾。反应混合物在90'C下搅拌12小时。冷却至室温后，向反应物中添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥并减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到195mg(3"/。)的标题化合物。^NMR(CDC13):S8.15(d,J=8Hz,1H),8.06(s，1H)，6.27(s，1H)，4.61-4.58(m,1H)，4.39(bs,2H),4.14-4.23(m，1H)，3.96-3.84(m,4H),3.39(bs,4H)，3.03-2.84(m,2H),2.80-2.74(m，1H),2.70-2.60(m，1H)，2.57-2.44(m,1H)，2.22-2.15(m，3H),1.92-1.66(m，6H)，1.14-0.98(m,8H)25D=-0.2(c=0.5，MeOH)实施例15:制备(38，4^-4-氨基-5-氯-]\41-"1-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例14，由0.48mL的异丁酸、717mg的4-哌啶甲醇、和49011^的(+)-去甲西沙必利制得229mg的标题化合物。^-[1-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基1-2-甲氧基苯甲酰胺将400mg的顺式-去甲西沙必利溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，并向其中顺序地添加360mg的(l-乙酰基哌啶-4-基)甲磺酸酯、246mg的碳酸钾和42mg的碘化钾。该反应混合物在90'C下搅拌12小时。冷却至室温后，向反应物中添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到27mg(5W)的标题化合物。'HNMR(CDCl3):S8.15(d，J=8.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，6.26(s，1H),4.60-4.50(m，1H)，4.42(bs,2H)，4.21-4.1l(m,1H),3.84(s，3H),3.80國3.72(m，1H),3.38(bs，4H),3.08-2.84(m,2H),2.70-2.60(m,1H),2.57-2.46(m，1H)，2.25-1.61(m,12H)，U5-0.96(m，2H)实施例29:制备顺式-4-氨基-5-氯-1^-[1-((1-新戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺步骤l:制备l-(4-礙基甲基)哌啶-l-基)-2,2-二甲基丙烷-l-酮1g的4-哌啶甲醇溶解在二氯甲烷中，并将该溶液冷却至(TC，接着向其中添加3.18mL的N,N-二异丙基乙基胺和1.12mL的新戊酰基氯。该反应混合物温热至室温并搅拌12小时，然后添加水并用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥并减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到1.48g(86Q/。)的标题化合物。NMR(CDC13):S4.45-4.4l(m,2H),3.49(d,J=12.4Hz,2H)，2.81-2.72(m，2H),1.81-1.70(m，3H)，1.26(s，9H),1.22陽1.13(m,2H)步骤2:制备l-(4-(溴甲基、哌啶-l-基)-2,2-二甲基丙烷-l-酮将1.48g的l-(4-(羟基甲基)哌啶-l-基)-2，2-二甲基丙烷-l-酮溶解在二氯甲垸中，并将该溶液冷却至(TC,接着向其中添加2.14g的三苯基膦和1.46g的N-溴代琥珀酰亚胺。反应物温热至室温，搅拌12小时，然后减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到1.61§(83%)的标题化合物。'HNMR(CDC13):54.42-4.38(m,2H),3.24(dd，J=6.0Hz,2.4Hz,2H),2.78-2.66(m,2H),1.92-1.79(m,3H),1.28-1.06(m，11H)步骤3:制备顺式-4-氨基-5-氯-]^-1-"1-新戊酰基哌啶-4-基伸基)-3-甲氧基哌啶-4-基1-2-甲氧基苯甲酰胺将500mg的顺式-去甲西沙必利溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，并向其中顺序地添加501mg的l-(4-(溴甲基)哌啶-l-基)-2,2-二甲基丙垸-l-酮、308mg的碳酸钾和53mg的碘化钾。该反应混合物在9(TC下搅拌12小时。冷却至室温后，向反应物中添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行纯制，得到228mg(29%)的标题化合物。'HNMR(CDCl3):S8.16(d，J=8.0Hz,1H),8.05(s,1H),6.27(s,1H)，4.49-4.31(m,4H),4.24-4.13(m,1H)，3.84(s,3H)，3.39(bs,4H),2.98-2.84(m,1H)，2.82-2.60(m,3H)，2.21-2.08(m,3H),1.95-1.68(m，6H)，1.24(s,9H),1.16-1.00(m,2H)实施例30:制备顺式-4-氨基-5-氯-N-l-((l-(2-甲基硫代丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基卜2-甲氧基苯甲酰胺步骤l:制备l-"-(溴甲基)哌啶-l-基、-2-甲基丙烷-l-硫酮将740mg的l-(4-(溴甲基)哌啶-l-基)-2-甲基丙烷-l-酮溶解在四氢呋喃(THF)中，然后将该溶液冷却至(TC，接着添加724mg的Lawesson试剂。反应物温热至室温并搅拌30分钟，然后在回流下再搅拌20小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯进行萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥并减压浓縮。所得的残留物通过柱色谱进行纯制，得到730mg(93%)的标题化合物。&NMR(CDC13):S5.79-5.74(m，1H)，4.48-4.00(m,1H)，3.35-3.09(m，4H),2.92(td,J=12.8Hz,2.8Hz,1H),2.10-1.98(m,2H)，1.96-1.88(m,1H),1.46-1.12(m,7H)步骤2:制备顺式-4-氨基-5-氯-N-fl-aW2-甲基硫代丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基1-2-甲氧基苯甲酰胺将722mg的顺式-去甲西沙必利溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，并向其中顺序地添加730mg的l-(4-(溴甲基)哌啶-l-基)-2-甲基丙烷-l-硫酮、480mg的碳酸钾和74mg的碘化钾。该反应混合物在90'C下搅拌12小时。冷却至室温后，向反应物中添加水，43然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行纯制，得到380mg(33%)的标题化合物。'H丽R(CDCl3):S8.15(d，J=8.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，6.27(s,1H),5.69-5.64(m,1H)，4.44-4.30(m，3H)，4.24-4.15(m，1H),3.87(s,3H)，3.40(bs,4H)，3.22-3.07(m,2H),3.03-2.84(in,2H)，2.75-2.63(m，1H),2.28-2.10(m,4H),2.01-1.71(m，5H),1.35-1.08(m,8H)实施例31:制备顺式-4-氨基-5-氯-^〖1^1-硫代乙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺步骤l:制备(l-硫代乙酰基哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯将660mgof(l-乙酰基哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯溶解在四氢呋喃中，然后将该溶液冷却至(TC，接着添加681mg的Lawesson试剂。反应物温热至室温并搅拌30分钟，然后在回流下再搅拌20小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯进行萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。所得的残留物通过柱色谱进行纯制，得到5卯mg(84%)的标题化合物。&NMR(CDC13):55.67-5.63(m，1H)，4.27-4.23(m，1H),4.12-4.03(m，2H)，3.2(td,J=13.2Hz，3.2Hz,1H)，3.02-2.91(m，4H)，2.64(s，3H)，2.19-2.06(m，1H),1.94-1.84(m，2H)，1.48-1.28(m，2H)步骤2:制备顺式-4-氨基-5-氯-^[1-((1-硫代乙酰基哌啶-4-基伸基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺将614mg的顺式-去甲西沙必利溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，并向其中顺序地添加590mg的(l-硫代乙酰基哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯、405mg的碳酸钾和65mg的碘化钾。该反应混合物在9(TC下搅拌12小时。冷却至室温后，向反应物中添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到290mg(32%)的标题化合物。'HNMR(CDC13):58.16(d,J=8.0Hz，1H),8.07(s，1H)，6.27(s，1H),5.58-5.51(m，1H)，4.36(bs，2H),4.23-4.13(m，2H)，3.86(s，3H),3.43(m，4H),3.22-3.13(m，1H)，3.03-2.85(m，2H),2.73-2.62(m，4H)，2.24陽2.12(m,4H)，1.98-1.72(m，5H),1.36-1.12(m,2H)实施例32:制备顺式-4-氨基-5-氯-^『1-((1-硫代丙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基卜2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例30,由760mg的l-(4-(溴甲基)哌啶-l-基)丙垸-l-酮、788mg的Lawesson试剂以及770mg的顺式-去甲西沙必利得到400mg的标题化合物。^NMR(CDCl3):S8.15(d，J=8.0Hz,1H)，8.05(s,1H)，6.27(s,1H)，5.59-5.52(m，1H),4.39(bs,2H)，4.22-4.14(m，2H)，3.85(s,3H)，3.39(m,4H),3.19-3.12(m,1H)，2.99-2.82(m，4H)，2.72-2.61(m,1H),2.25-2.12(m，4H)，1.98-1.76(m，5H),1.30-1.15(m，5H)实施例33:制备顺式-4-氨基-5-氯-1^1-((1-硫代戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例30，由l.llg的l-(4-(溴甲基)哌啶-l-基)戊垸-l-酮、1.71g的Lawesson试剂和921tng的顺式-去甲西沙必利得到510mg的标题化合物。iH雇R(CDCl3):58.15(d，J=8.0Hz,1H)，8.06(s，1H)，6.27(s,1H)，5.57-5.52(m，1H),4.38(bs,2H)，4.22-4.13(m，2H),3.85(s,3H),3.39(bs,4H),3.20-3.09(m,1H),2.98-2.80(m，4H),2.72-2.60(m，1H)，2.25-2.09(m,4H)，2.00-1.57(m，7H),U8(q,J=7.2Hz，2H)，1.32-1.1l(m,2H),0.91(t，J=7.2Hz,3H)实施例34:制备顺式-4-氨基-5-氯-1\-[1-"1-硫代己酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例30，由660mg的l-(4-(溴甲基)哌啶-l-基)己烷-l-酮、967mg的Lawesson试剂和590mg的顺式-去甲西沙必利制得390mg的标题化合物。'HNMR(CDCl3):58.15(d,J=8.0Hz,1H),8.06(s，1H)，6.27(s，1H),5.59-5.51(m,1H)，4.37(bs，2H)，4.22-4.08(m，2H)，3.84(s，3H)，3.39(bs,4H)，3.20-3.10(m，1H)，2.99-2.76(m，4H),2.72-2.61(m,1H),2.25-2.08(m，4H),L97-1.56(m，7H)，1.40-U2(m,6H)，0.88(t,J=7.2Hz,3H)实施例35:制备顺式-4-氨基-5-氯-^1-((1-硫代丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基卜2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例30，由350mg的l-(4-(溴甲基)哌啶-l-基)丁垸-l-酮、575mg的Lawesson试剂和331mg的顺式-去甲西沙必利制得230mg的标题化合物。NMR(CDC13):58.15(d，J=8.0Hz，1H)，8.07(s，1H),6.27(s，1H)，5.60-5.52(m,1H)，4.36(bs，2H)，4.24、4.12(m,2H),3.86(s，3H),3.41(bs，4H),3.21-3.09(m,1H)，3.00-2.76(m，4H)，2.73-2.62(m，1H)，2.28-2.09(m，4H)，2.01-1.57(m，7H)，1.38-1.13(m,2H)，0.99(t，J=7.2Hz，3H)实施例36:制备顺式-4-氨基-5-氯-N-fl-((l-f3-甲基硫代丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基卜2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例30,由1.21g的l-(4-(溴甲基)哌啶-l-基)-3-甲基丁烷-l扁、1.87g的Lawesson试剂和930mg的顺式-去甲西沙必利制得600mg的标题化合物。'HNMR(CDCb):S8.15(d，J=8.4Hz,1H)，8.06(s,1H)，6.27(s,1H),5.65-5.57(m,1H),4.38(bs，2H),4.26-4.13(m,2H)，3.85(s,3H),3.39(bs,4H),3.21-3.12(m，1H)，3.02國2.83(m，2H),2.76(d,J=7.2Hz，2H),2.71-2.63(m,1H)，2.25-2.06(m,5H),1.98-1.71(m，5H)，1.33-1.109m,2H)，0.98(d,J=6.4Hz，6H)实施例37.*制备顺式-4-氨基-5-氯-N-fl-"l-f4-甲基硫代戊酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例30，由740mg的l-(4-(溴甲基)哌啶-l-基)-4-甲基戊垸-l-酮、1.2g的Lawesson试剂和582mg的顺式-去甲西沙必利制得400mg的标题化合物。'HNMR(CDCb):S8.15(d,J=8.0Hz，1H),8.06(s，1H)，6.27(s,1H),5,58-5.54(m，1H),4.38(bs,2H),4.24-4.12(m，2H),3.86(s，3H),3.40(bs，4H)，3.21-3.1l(m，1H)，3.00-2.91(m，2H),2.86(t,J=8.8Hz,2H)，2.77-2.64(m,1H)，2.35-2.08(m，4H),2.04-1.70(m,5H)，1.68-1.46(m，3H)，1.36-1.13(m，2H)，0.91(d,J=6.4Hz，6H)实施例38:制备顺式-4-氨基-5-氯-N-『l"(W2,2-二甲基硫代丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例30，由938mg的l-(4-(溴甲基)哌啶-l-基)-2，2-二甲基丙烷-l-酮、1.6g的Lawesson试剂和620mg的顺式-去甲西沙必利制得657mg的标题化合物。iHNMR(CDCl3):S8.15(d，J=7.6Hz，1H),8.06(s,1H)，6.27(s,1H)，5.28-4.96(m，2H),4.38(bs，2H)，4.25-4.12(m,1H)，3.86(s,3H),3.40(bs,4H),3.19-3.04(m，2H)，3.00-2.85(m,1H)，2.80-2.60(m,1H)，2.41-2.04(m,4H),2.02-1.65(m,5H)，1.52-1.10(m,11H)实施例39:制备S-乙基4-[(顺式-4-"-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基l哌啶-l-硫代甲酸酯步骤l:制备S-乙基O-4-硝基苯基硫代碳酸酯将U9mL的乙硫醇溶解在二氯甲烷中，并将该溶液冷却至O'C,然后向其中顺序地添加2.4mL的三乙胺、2.1g的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、以及3.41g的氯甲酸4-硝基苯基酯。反应混合物温热至室温并搅拌12小时，然后添加水并用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得至ljl.7g(47%)的标题化合物。&NMR(CDC13):58.25(d,J=9.2Hz，2H)，7.33(d，J=9.2Hz，2H)，2.96(q，J=7.2Hz，g的顺式-去甲西沙必利制得600mg的标题化合物。NMR(CDC13):S8.15(d，J-8.0Hz,1H),8.05(s，1H)，6.26(s，1H),4.40(bs,2H),4.22誦4.12(m,1H)，3.84(s，3H),3.38(bs，4H),2.96-2.56(m，7H),2.23-2.08(m,4H),1.90-1.66(m,6H)，1.63-1.58(m，2H)，I.17-1.03(m,2H),0.95(t,J=6.8Hz，3H)实施例41:制备S-丁基4-(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基、-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基l哌啶-l-硫代甲酸酯类似于实施例39，由lniL的丁烷-l-硫醇、1.97g的氯甲酸4-硝基苯基酯和Ug的顺式-去甲西沙必利制得lg的标题化合物。&NMR(CDC13):S8.15(d,J=8.0Hz,1H),8.05(s，1H)，6.26(s，1H),4.40(bs,2H)，4.20-4.1l(m，1H),3.84(s，3H)，3.38(bs,4H)，2.98-2.53(m，7H)，2.23-2.08(m,4H),1.91-1.62(m,6H)，1.58-1.52(m，2H),1.40-1.34(m,2H)，U7-1.02(m，2H)，0.88(t，J=7.2Hz,3H)实施例42:制备顺式-4-氨基-5-氯-1^-1-((1-頃丙基磺酰基)哌啶-4-基伸基)-3-甲氧基哌啶-4-基卜2-甲氧基苯甲酰胺步骤l:制备(l-误丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基异丙基磺酸酯将lg的4-哌啶甲醇溶解在二氯甲垸中，然后将溶液冷却至(TC。接着添加2.56mL的三乙胺，然后缓慢添加2.05mL的2-丙烷磺酰氯。反应混合物温热至室温并搅拌12小时，然后添加水并用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱进行纯制，得到1.99g(70%)的标题化合物。*HNMR(CDC13):S4.05(d,J=6.8Hz,2H)，3.88-3.80(m,2H),3.31-3.22(m，1H,3.18-3.11(m，1H)，2.89-2.82(m,2H)，1.96誦1.76(m，3H),L40(d,J=6.8Hz，6H)，1.36-1.29(m,8H)步骤2:制备顺式-4-氨基-5-氯-1^1-((1-误丙基磺酰基)哌啶-4-基伸基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺将400mg的顺式-去甲西沙必利溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，并向其中顺序地添加501mg的(l-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基异丙基磺酸酯、246mg碳酸钾和42mg碘化钾。该反应混合物在9(TC下搅拌12小时。冷却至室温后，向反应物中添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到174mg(26%)的标题化合物。NMR(CDC13):58,15(d，J=8.4Hz,1H),8.02(s，1H)，6.27(s，1H)，4.47(bs，2H),4.17-4.09(m，1H),3.82(s,3H)，3.78-3.70(m,2H)，3.36(bs，4H),3.15-3.08(m，1H),2.91-2,76(m，3H),2.67-2.57(m，1H)，2.21-2.10(m,4H)，1.88陽1.69(m，4H)，1.64-1.53(m,1H),472H)，1.38(t,J=7.2Hz，3H)步骤2:制备S-乙基"羟基甲基)哌啶-l-硫代甲酸酯将760mg的4-哌啶甲醇溶解在二氯甲烷中并将该溶液冷却至(TC，然后向其中添加2.42mL的N，N-二异丙基乙基胺和1.65g的S-乙基O-4-硝基苯基硫代碳酸酯。反应混合物温热至室温并搅拌12小时，然后添加水并用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓縮。所得的残留物通过柱色谱进行纯制，得到l.ng(87%)的标题化合物。NMR(CDC13):S4.60-4.34(m，1H)，3.98-3.74(m，1H),3.44(bs，2H),2.96-2.56(m,4H),2.10(bs，1H)，1.79-1.43(m，3H)，1.23(t,J=7.2Hz,3H),U8-1.12(m,2H)步骤3:制备S-乙基"溴甲基)哌啶-l-硫代甲酸酯将1,17g的S-乙基4-(羟基甲基)哌啶-l-硫代甲酸酯溶解在二氯甲垸中并将该溶液冷却至(TC，然后向其中添加1.66g的三苯基膦和1.13g的N-溴琥珀酰亚胺。反应物温热至室温，搅拌12小时，然后减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到1.35g(88%)的标题化合物。&NMR(CDC13):S4.62-4.32(m,1H),4.12-3.78(m,1H)，3.25(d，J=5.6Hz，2H),2.96-2.52(m，4H)，1.90-1.76(m，3H)，1.32-1.16(m,5H)步骤4:制备S-乙基4-(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基、-3-甲氧基哌啶-1-基伸基l哌啶-l-硫代甲酸酯将1.2g的顺式-去甲西沙必利溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，并向其中顺序地添加1.22g的S-乙基4-(溴甲基)哌啶小硫代甲酸酯、792mg的碳酸钾和127mg的碘化钾。该反应混合物在9(TC下搅拌12小时。冷却至室温后，向反应物中添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到700mg(37%)的标题化合物。NMR(CDC13):58.16(d，J-8.0Hz，1H),8.06(s,1H)，6.27(s，1H),4.38(bs，2H),4.22-4.13(m,1H),3.85(s，3H)，3.39(bs，4H)，2.97-2.56(m，7H)，2.24-2.1l(m，4H)，1.91-l,65(m，6H),1.26(t，J=7.6Hz,3H)，1.18-1.04(m,2H)实施例40:制备S-丙基4-1(顺式-4-"-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基>3-甲氧基哌啶-l-基)甲基l哌啶-l-硫代甲酸酯类似于实施例39，由lmL的丙垸-l-硫醇、2.34g的氯甲酸4-硝基苯基酯以及1.121.28(d，J=6.8Hz，6H),1,25-U3(m,2H)实施例43:制备顺式-4-氨基-5-氯-^11-"1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基、-3-甲氧基哌啶_4_基1_2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例42,由435mg的4-哌啶甲醇、0.73mL甲磺酰氯和300mg的顺式-去甲西沙必利制得40mg的标题化合物。&NMR(CDC13):58.15(d，J=8.0Hz,1H)，8.04(s,1H),6.27(s，1H),4.41(bs,2H)，4.20-4.10(m，1H)，3.84(s，3H)，3.78-3.70(m,2H),3.41(bs,4H)，2.94-2.82(m,1H)，2.73(s，3H)，2.68-2.56(m,3H)，2.24-2.10(m,3H)，1.95-1.65(m,5H),1.64-1.51(m,1H)，1.30-1.12(m,2H)实施例44:制备(3S,4R)-4-氨基-5-氯-N-l-((W甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基、-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例42，由762mg的4-哌啶甲醇、1.28mL甲磺酰氯和52511^的(+)-去甲西沙必利制得186mg的标题化合物。NMR(CDC13):58.15(d，J=8.0Hz,1H)，8.04(s,1H)，6.27(s，1H),4.41(bs，2H),4.20-4.10(m，1H)，3.84(s，3H)，3.78-3.70(m,2H)，3.41(bs，4H),2.94-2.82(m，1H),2.73(s，3H)，2.68隱2.56(m，3H)，2.24-2.10(m，3H)，1.95-1.65(m,5H),1.64-1.51(m,1H),1.30-1.12(m，2H)实施例45:制备顺式-4-氨基-5-氯-N-U-0-a-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基卜2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例42，由386mg的4-哌啶乙醇、0.58mL的甲磺酰氯以及400mg的顺式-去甲西沙必利制得281mg的标题化合物。&NMR(CDC13):58.16(d，J=8.0Hz,1H),8.03(s,1H)，6.26(s,1H)，4.43(bs，2H)，4.17-4.08(m，1H),3.83(s，3H)，4.76隱4.67(m,2H)，3.39(bs，4H)，3.05-2.92(m，1H)，2.72(bs，4H)，2.63-2.56(m，2H)，2.42-2.28(m，2H)，2.18-2.03(m，2H),1.88國1.72(m，4H)，1.55-1.20(m,5H)实施例46:制备顺式-4-氨基-5-氯-^[1-(3-(111-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺步骤l:制备W3-氯丙基)-lH-l,2,4-三唑将lg的l，2,4-三唑钠盐溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，并将该溶液冷却至O'C,然后向其中添加570mg的60。/。氢化钠(NaH)。反应物搅拌20分钟，然后向其中缓慢加入1.3mL的l-溴-3-氯丙垸。反应混合物温热至室温并搅拌12小时，然后添加水并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到600mg(38%)的标题化合物。NMR(CDC13):58.08(s，1H),7.93(s,1H),4.37-4.34(m,2H),3.47-3.43(m,2H)，2.35-2.29(m，2H)步骤2:制备顺式-4-氨基-5-氯-^1-(3-(111-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基1-2-甲氧基苯甲酰胺将lg的顺式-去甲西沙必利溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，向其中顺序地添加600mg的l-(3-氯丙基)-lH-l,2,4-三唑、660mg碳酸钾和106mg碘化钾。该反应混合物在9(TC下搅拌12小时。冷却至室温后，向反应物中添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到610mg(45W)的标题化合物。NMR(CDC13):58.16(d,J=8.4Hz,1H)，8.1l(s，1H)，8.06(s,1H)，7.91(s，1H)，6.27(s，1H)，4.37(bs，2H)，4.30-4.10(m，3H),3.87(s，3H),3.46-3.39(m，4H),2.97-2.85(m，1H),2.77-2.65(m，1H),2.32-2.00(m，6H)，1.92-1.68(m,2H)25D=-0.3(c=0.5，MeOH)实施例47:制备(38,411)-4-氨基-5-氯-^1-(3-(111-1,2,4-三唑-1-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例46，由500mg的l,2,4-三唑钠盐、0.65mL的1-溴-3-氯丙烷和500mg的(+)-去甲西沙必利制得400mg的标题化合物。[a产D=-0.5(c=0.5，MeOH)实施例48:制备顺式-4-氨基-5-氯^-[1-(3-(111-四唑-2-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基1-2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例46,由lg的lH-四唑、1.18mL的l-溴-3-氯丙烷和1.78g的顺式-去甲西沙必利制得1.06g的标题化合物。!H画R(CDCl3):S8.80(s,1H),8.15(d，J=8.0Hz，1H),8.06(s,1H)，6.29(s,1H)，4.56-4.48(m,2H),4.40(bs，2H)，4.18誦4.10(m，1H)，3.88(s，3H)，3.46(s，3H),3.43-3.40(m，1H),2.93-2.85(m，1H)，2.77-2.68(m，1H),2.33陽2.27(m，1H)，2.22-2.05(m,5H)，1.84-1.78(m,2H)实施例49:制备顺式-4-氨基-5-氯-^1-(3-(111-1,2,3-三唑-1-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例46，由1.06g的lH-l，2,3-三唑、1.27mL的l-溴-3-氯丙垸和1.8g的顺式-去甲西沙必利制得1.19g的标题化合物。*HNMR(CDC13):S8.16(d,风4Hz，1H)，8.07(s，1H),7.67(s,1H)，7.59(s，1H),6.27(s,1H),4.49-4.41(m,2H),4.36(bs，2H)，4.20-4.1l(m,1H),3.87(s,3H),3.43(bs,4H)，3.02-2.90(m,1H),2.78-2.66(m，1H),2.38-2.25(m，2H)，2.20-2.05(m，4H),1.92-1.76(m,2H)实施例50:制备顺式-4-氨基-5-氯-1^1-(3-(111-吡咯-1-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基1-2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例46的步骤2，由0.53mL的l-(3-溴丙基)-吡咯和lg的顺式-去甲西沙必利制得905mg的标题化合物。!HNMR(CDCI3):S8.18(d，J=8.0Hz,1H)，8.07(s,1H)，6.64(t，2.4Hz，2H)，6.27(s，1H),6.1l(t，J=2.4Hz，2H)，4.37(bs,2H),4.21-4.1l(m，1H),4.02-3.84(m，5H)，3.42(bs，4H)，3.06陽2.92(m，1H),2.80-2.70(m,1H),2.40-2.26(m，2H),2.23-2.08(m,2H),2.03-1.70(m，4H)实施例51:制备顺式-4-氨基-5-氯-^1一2-(1!1-吡咯-1-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基1-2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例46的步骤2，由0.45mL的l-(2-溴乙基)-吡咯和lg的顺式-去甲西沙必利制得355mg的标题化合物。&NMR(CDC13):S8.18(d，J=8.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，6.68(t,J=2.4Hz，2H),6.27(s,1H),6.12(t，J=2.4Hz，2H)，4.37(bs,2H)，4.17-4.13(m,1H)，4.03(t，J=6.8Hz,2H),3.86(s，3H),3.42-3.39(m,4H)，2.98-2.94(m,1H),2.81-2.72(m,3H)，2.31-2.20(m,2H),1.92-1.76(m，2H)实施例52:制备顺式-4-氨基-5-氯-1^-[1-(2-(二环[2.2.11庚烷-2-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺步骤h制备2-(二环2.2.11庚垸-2-基)乙醇将2mL的2-降莰烷乙酸溶解在四氢呋喃中，并将该溶液冷却至0。C，然后向其中添加577mg的氢化铝锂(LAH)。反应物缓慢温热至室温并搅拌2小时。添加水和10%氢氧化钠(NaOH溶液)，由此使反应停止。反应溶液由celite中过滤，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行纯制，得到1.62g(84。/。)的标题化合物。51NMR(CDC13):S3.61(t，J=6.4Hz，2H),2.18(bs,1H),1.95(bs，1H)，1.61-T.27(m,7H)，U8-1.00(m，4H)步骤2:制备2-(2-溴乙基)二环[2.2.11庚烷将0.057102的2-(二环[2.2.1]庚烷-2-基)乙醇溶解在二氯甲垸中，并将该溶液冷却至0。C，然后向其中添加3.34g的三苯基膦和2.27g的N-溴琥珀酰亚胺。反应物缓慢温热至室温，搅拌12小时，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行纯制，得到2.20g(93%)的标题化合物。NMR(CDC13):S3.35(t，J=7.2Hz,2H)，2.20(bs，1H)，1.95(bs,1H)，1.86-1.81(m，1H),1.65-1.42(m，5H)，1.27-1.24(m,1H),1.20-1.07(m,3H),1.03-0.95(m，1H)步骤3:制备顺式-4-氨基-5-氯-N-fl-f2-(二环f2.2.11庚烷-2-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基卜2-甲氧基苯甲酰胺将300mg的顺式-去甲西沙必利溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，然后顺序地向其中添加233mg的2-(2-溴乙基)二环[2.2.1]庚烷、185mg碳酸钾和32mg碘化钾。该反应混合物在9(TC下搅拌5小时。冷却至室温后，向反应物中添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上千燥，然后减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到253mg(61%)的标题化合物。!HNMR(CDC13):58.17(d，J=8.4Hz，1H),8.03(s,1H)，6.25(s,1H)，4.45(bs,2H)，4.16-4.06(m，1H)，3.81(s,3H)，3.38(bs,4H),3.06-2.94(m,1H),2.77-2.66(m，1H),2.35-2.19(m，2H)，2.17-2.00(m，2H)，1.92-1.71(m，3H),1.50-1.33(m,4H)，1.32-1.20(m,4H)，1.14隱0.93(m,4H)实施例53:制备顺式-4-氨基-5-氯-1\-1-戌并呋喃-2-基甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基1-2-甲氧基苯甲酰胺将lg的顺式-去甲西沙必利溶解在甲醇中，然后顺序地向其中添加466mg的2-苯并呋喃甲醛、500mg的氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、以及lmL的乙酸。反应混合物在回流下搅拌2小时。冷却至室温后，反应液减压浓縮，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行纯制，得到177mg(13%)的标题化合物。&NMR(CDC13):S8.15(d，J=8.0Hz，1H)，8.06(s,1H),7.51(d，J=7.6Hz，1H)，7.44(d，J=7.6Hz，1H)，7.25-7.16(m，2H),6.58(s,1H),6.24(s，1H)，4.38(bs,2H),4.21-4.13(m,1H)，3.85-3.69(m,5H),3.44-3.41(m，1H)，3.36(s，3H),3.10-2.96(m，1H),2.90-2.78(m，1H),2.45-2.29(m，2H),2.00-1.91(m,1H)，1.87-1.78(m,1H)实施例54:制备顺式-4-氨基-5-氯-N-fW2-(5-甲基-l，2,4-噁二唑-3-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基，-2-甲氧基苯甲酰胺步骤1:制备顺式-4-氨基-5-氯-N-『l-(2-氰基乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基1-2-甲氧基苯甲酰胺将3g的顺式-去甲西沙必利溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，然后向其中顺序地添加0.95mL的3-溴丙腈、1.85g碳酸钾和317mg碘化钾。该反应混合物在90'C下搅拌3小时，冷却至室温后，然后添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓縮，得到1.49g(43。/。)的标题化合物。&NMR(CDC13):S8.16(d,J=8Hz，1H),8.05(s，1H)，6.27(s,1H)，4.39(bs,2H)，4.18-4.11(m,1H)，3.85(s,3H),3.42(bs，4H),3.08-3.03(m,1H),2.80-2.72(m，3H)，2.52(t,J=7.2Hz,2H),2.32-2.55(m，2H)，1.91-l,72(m，2H)步骤2:制备顺式-4-氨基-5-氯-1^1-(3-氨基-3-(羟基亚氨基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基1-2-甲氧基苯甲酰胺将lg的顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(2-氰基乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺溶解在乙醇中，然后向其中添加379mg的盐酸羟胺和688mg的碳酸氢钠。反应物在回流下搅拌12小时，然后进行减压蒸馏。残留物溶解在二甲基氯中，然后添加水(g丄)，以产生固体。所得的固体进行过滤，得到840mg(76。/。)的标题化合物。'HNMR(DMSO):S8.70(s,1H),8.08(d，J=8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，6.48(s，1H)，5.97(bs,2H),5.44(bs，2H)，4.02-3.92(m,1H),3.85(s，3H),3.40-3.28(m,4H),2.96-2.82(m,1H),2.65-2.42(m，3H),2.26-2.05(m，4H)，1.74-1.57(m，2H)步骤3:制备顺式-4-氨基-5-氯-1^1-(2"5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺将57011^的顺式-4-氨基-5-氯-1^[1-(3-氨基-3-(羟基亚氨基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺溶解在l，4-二噁垸中，然后向其中添加0.63mL的N,N-二甲基乙酰胺二甲基乙縮醛。反应物在回流下搅拌2小时，冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行纯制，得到122mg(20%)的标题化合物。&NMR(CDC13):S8.17(d，J=8Hz，1H)，8.07(s,1H),6.27(s,1H),4.35(bs，2H),4.23-4.13(m,1H),3.86(s,3H)，3.43-3.42(m,4H)，3.13-3.05(m，1H)，2.94-2.90(m，2H)，2.87-2.79(m，3H)，2.55(s，3H),2.33-2.23(m，2H),1.90-1.80(m,2H)[a产D=-0.8(c=0.5，MeOH)实施例55:制备(38,411)-4-氨基-5-氯-]\-1-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基卜2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例54，由2g的(+)-去甲西沙必利和0.64mL的3-溴丙腈制得411mg的标题化合物。25D=+10.1(c=0.5,MeOH)实施例56:制备顺式-4-氨基-5-氯-^1-(3-氧代-3-(喹啉-5-基-氨基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺步骤1*.制备N-(喹啉-5-基)丙烯酰胺将500mg的5-氨基喹啉溶解在二氯甲垸中，然后将该溶液冷却至O'C。接着添加0.98mL的三乙胺，然后逐渐添加0.42mL的丙烯酰氯。反应混合物搅拌2小时，然后添加水并用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱进行纯制，得到250mg(36%)的标题化合物。LHNMR(CDC13):S8.83(bs,1H)，8.29(bs，1H),8.12(d，J=8.0Hz，1H)，7.90(d，J=7.2Hz,1H),7.682(bs,1H)，7.60-7.56(m,1H),7.28-7.25(m，1H)，6.48-6.30(m,2H),5.72(d,J=9.2Hz,1H)步骤2:制备顺式-4-氨基-5-氯-]^1-(3-氧代-3-赠啉-5-基-氨基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基N2-甲氧基苯甲酰胺将330mg的顺式-去甲西沙必利溶解在乙醇中，然后向其中添加250mg的N-(喹啉-5-基)丙烯酰胺。反应混合物在室温下搅拌12小时，减压蒸馏以除去乙醇，用二氯甲垸萃取，在无水硫酸镁上干燥，然后减压蒸馏。残留物通过柱色谱进行纯制，得到320mg(60%)的标题化合物。'HNMR(CDC13):S11.18(s，1H),8.90(dd，J=4Hz，1.6Hz，1H)，8.59(d,J=8.4，1H)，8.20-8.17(m，2H),8.07(s，1H)，7.88(d，J=8.8Hz，1H)，7.69(t,J=8Hz，1H),7.37(dd，J=8.8Hz,4.4Hz,1H)，6-28(s，1H)，4.44(bs，2H),4.22-4.17(m，1H)，3.81(s，3H)，3.48(bs,1H)，3.46-3.35(m，1H)，3.11(bs，4H)，2.91國2.87(m，1H),2.77-2.69(m，2H),2.67-2.60(m,1H),2.40-2.28(m,1H)，2.20-2.14(m,1H),2.02-1.95(m,2H)实施例57:制备顺式-4-氨基-5-氯-]\-[1—3-氧代-3-赠啉-6-基)氨'基偶基)--甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例56,由420mg的6-氨基喹啉、0.35mL的丙烯酰氯和400mg的顺式-去甲西沙必利制得288mg的标题化合物。^画R(CDCl3):S11.74(s,1H)，8.77(dd,J=4.0Hz,1.6Hz,1H)，8.61(d，J=1.6，1H)，8.31(d，J=8.4Hz，IH),8.12(d,J=8.0Hz,IH),8.09(s,IH),7.98(d,J=8.8Hz，IH)，7.67(dd，J=8,8Hz,2.4Hz,IH)，7.35(dd，J=8.0Hz，4Hz，IH)，6,32(s,IH),4.78(bs,2H)，4.28-4.16(m，IH),3.92(s,3H)，3.55(bs,IH)，3.38-3.32(m,4H),3.13-3.04(m,IH),2.86-2.72(m，2H)，2.61-2.58(m，2H)，2.36-2.18(m,2H),2.02-1.98(m,2H)实施例58:制备顺式-4-氨基-5-氯-N-fl-f6-氧代-6-f喹啉-5-基)氨基)己基)-3-甲氧基哌啶-4-基P2-甲氧基苯甲酰胺步骤l:制备6-溴-N-赠啉-5-基记酰胺将836mg的5-氨基喹啉溶解在二氯甲烷中，然后将该溶液冷却至O'C。添加1.22mL的三乙胺，接着逐渐添加1.05mL的6-溴己酰氯。该反应混合物搅拌4小时，然后添加水并用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱进行纯制，得到1.20g(65%)的标题化合物。NMR(CDC13):58.85(bs，1H)，8.1l(d，J=8.4Hz),7.95-7.88(m，2H),7.68-7.57(m,2H)，7.34-7.28(m,1H),3.40(t,J=6.8Hz，2H)，2.44(t，J=7.2Hz，2H),1.88-1.84(m，2H),1.77-1.73(m，2H)，1.53-1.49(m，2H)步骤2:制备顺式-4-氨基-5-氯-^〖1-(6-氧代-6-(喹啉-5-基、氨基)己基、-3-甲氧基哌啶-4-基卜2-甲氧基苯甲酰胺将200mg的顺式-去甲西沙必利溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，然后顺序地向其中添力Q246mg的6-溴-N-(喹啉-5-基)己酰胺、123mg的碳酸钾和21mg的碘化钾。该反应混合物在8(TC下搅拌2小时，冷却至室温，然后添加水并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到64mg(18%)的标题化合物。JH画R(CDCl3):58.89(s，1H),8.25(d,J-8.4Hz，1H),8.16(d，J=8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.96(d，J=8.4Hz,1H),7.81(d，J=7.6Hz,1H),7.68(t，J=8.0Hz，1H)，7.40(q,J=4Hz，1H):6.25(s,1H)，4.37(bs，2H)，4.16-4.02(m，1H),3.80(s,3H)，3.39(bs，4H)，3.16-2.96(m，1H)，2.87-2.70(m,1H),2.60-2.30(m,4H),2.20-1.95(m,3H)，L93-1.68(m,4),1.67-1.53(m,2H),1.52-1.36(m,2H)55实施例59:制备顺式-4-氨基-5-氯-1\-〖1-(3-氧代-3-".6-二甲基」吡啶-2-基氨基、丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例56，由0.61g的2-氨基-4,6-二甲基吡啶、0.61mL的丙烯酰氯、和400mg的顺式-去甲西沙必利制得78mg的标题化合物。NMR(CDC13):59.90(bs,1H),8.19(d，J=8.0Hz，1H),8.08(s，1H)，7.77(s,1H),6.69(s,1H),6.27(s，1H)，4.37(bs,2H)，4.30-4.20(m,1H)，3.87(s，3H)，3.56隱3.49(m,1H),3.40(s,3H),3.10國2.96(m,1H)，2.88-2.70(m，3H),2.60-2.51(m,2H)，2.42-2.27(m，7H),2.14-2.02(m,1H)，1.94國1.76(m，2H)实施例60:制备顺式-4-氨基-5-氯-N-U-(6-氧代-6-",6-二甲基吡啶-2-基氨基)己基)-3-甲氧基哌啶-4-基1-2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例58，由96mg的2-氨基-4,6-二甲基吡啶、0.14mL的6-溴己酰氯、和200mg的顺式-去甲西沙必利制得130mg的标题化合物。!HNMR(CDC13):S8.19(d，J=8.8Hz，1H),8.07(s，1H)，7.83(s,1H),7.78(s,1H)，6.70(s，1H),6.27(s，1H)，4.36(bs，2H)，4.22-4.12(m,1H)，3.85(s，3H)，3.41(bs,4H),3.10-2.96(m,1H),2.83國2.72(m，1H)，2.47-2.29(m，9H)，2.24-2.08((m，3H)，1.95-1.68(m,4H),1.62-1.48(m,2H)，1.43-1.32(m,2H)实施例61:制备顺式-4-氨基-5-氯-N-l-(3-氧代-3-aH-H引哚-5-基)氨基俩基)-3-甲氧基哌啶-4-基卜2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例56，由429mg的5-氨基吲哚、0.40mL的丙烯酰氯、和200mg的顺式-去甲西沙必利制得l80mg的标题化合物。NMR(CDC13):511.06(s，1H),8.37(s，1H),8.27(d,J=8.0Hz，1H),8.09(s,1H)，7.99(d,J=1.2Hz，1H)，7.43(dd,J=8.8Hz,1.6Hz，1H)，7.29(d，J=8.8Hz,1H)，7.16(t,J=2.4Hz,1H)，6.47(t，J=2.4Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.41(bs，2H)，4.24陽4.16(m，1H),3.90(s，3H),3.52-3.48(m,1H)，3.37(s，3H),3.35-3.25(m,1H)，3.06-2.95(m,1H),2.80-2.68(m，2H)，2.60-2.53(m,2H)，2.32-2.15(m，2H)，2.05-1.90(m,2H)实施例62:制备顺式-4-氨基-5-氯-N-l-(6-氧代-6-aH-吲哚-5-基)氨基)己基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例58，由107mg的5-氨基吲哚、0.15mL的6-溴己酰氯、和200mg的顺式-去甲西沙必利制得130mg的标题化合物。NMR(CDC13):58.37-8.33(m，1H),8.21(d，J=8.0Hz,1H)，8.08(s，1H)，7.82(s,1H),7.39-7.34(m,1H),7.32-7.16(m，3H)，6.47(bs，1H),6.26(s,1H),4.36(bs,2H)，4.20-4.10(m,1H),3.83(s，3H),3.49-3.36(m,6H),3.08-2.96(m,1H)，2.79-2.70(m，1H),2.40-2.25(m,2H),2.24陽1.92(m，2H)，1.88-1.66(m,2H)，1.60-1.00(m,4H)，0.90-0.78(m,2H)实施例63:制备4-顺式-4-"-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-l-基甲基l-哌啶-l-甲酸异丙基酰胺步骤l:制备4-羟基甲基-哌啶-l-甲酸异丙基酰胺将2g的4-哌啶甲醇溶解在二氯甲垸中，并将该溶液冷却至(TC，然后缓慢添加1.8mL的异氰酸异丙基酯。反应混合物温热至室温，搅拌3小时，然后减压浓縮以除去二氯甲烷。残留物通过柱色谱进行纯制，得到3.48g(100。/。)的标题化合物。&NMR(CDC13):S4.23國4.12(m，1H)，3.97-3.91(m，3H)，3.51-3.48(m，2H),2.74(td，J=12.8Hz，2.8Hz，2H)，1.76-1.61(m，3H)，1.41-1.34(m，1H)，1.22-1.12(m,8H)步骤2:制备(l-(异丙基氨甲酰基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯将3.48g的4-羟基甲基-哌啶-l-甲酸异丙基酰胺溶解在二氯甲烷中，然后将该溶液冷却至(TC。向其中添加2.7mL的三乙胺和1.5mL的甲磺酰氯。反应混合物温热至室温并搅拌3小时，然后添加水并用二氯甲烷萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，减压浓縮，然后通过柱色谱进行纯制，得到3.76g(78。/。)的标题化合物。NMR(CDC13):S4.26-4.16(m，1H),4.05(d，J=6.4Hz，2H),3.98-3.91(m，3H),2.99(s，3H),2.78-2.70(m，2H)，1.94-1.88(m,1H)，1.78-1.70(m，2H)，1.28-U4(m,2H)，1.12(d,J=6.4Hz,6H)步骤3:制备4-顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-l-基甲基卜哌啶-l-甲酸异丙基酰胺将3.53g的顺式-去甲西沙必利溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，然后向其中顺序地添加3.76g的(l-(异丙基氨甲酰基)哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯、2.18g的碳酸钾和373mg的碘化钾。反应混合物在9(TC下搅拌12小时。冷却至室温后，向反应物中添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓縮。残留物通过柱色谱进行纯制，得到2.02mg(36%)的标题化合物。&NMR(CDC13):58.17(d，J=8.0Hz，1H),8.06(s，1H)，6.27(s，1H)，4.41(bs，2H)，4.24-4.13(m,2H),3.96-3.82(m，6H)，3.39(bs，4H)，2.96-2.86(m，1H),2.75-2.62(m，3H),2.24-2.09(m,4H)，1.94國1.56(m,5H),1.18-1.05(m,8H)实施例64:制备4-顺式-4-"-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨勘-3-甲氧基-哌啶-l-基甲基l-哌啶-l-甲酸二甲基酰胺步骤l:制备4-羟甲基-哌啶-l-甲酸二甲基酰胺将lg的4-哌啶甲醇溶解在二氯甲垸中，并将该溶液冷却至(TC。接着向其中添加2.56mL的三乙胺和0.84mL的二甲基氨甲酰氯。反应混合物逐渐温热至室温并搅拌3小时，然后添加水并用二氯甲烷萃取。经萃取的有机层在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，然后通过柱色谱进行纯制，得到1.32g(82^。)的标题化合物。NMR(CDC13):S3.71-3.63(m，2H)，3.49(t，J=5.2Hz,2H)，2.79(s,6H)，2.76-2.69(m:2H)，1.75-1.58(m,3H),1.26-1.15(m，2H)步骤2:制备4-溴甲基-哌啶-l-甲酸二甲基酰胺将1.32g的4-羟甲基-哌淀-l-甲酸二甲基酰胺溶解在二氯甲烷中，然后将该溶液冷却至0'C。接着向其中添加2.04g的三苯基膦和1.39g的N-溴琥珀酰亚胺。反应混合物温热至室温，搅拌12小时，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行纯制，得到719mg(41%)的标题化合物。&NMR(CDC13):S3.72-3.64(m，2H)，3.28(t，J=5.2Hz，2H)，2.80(s，6H)，2.74-2.68(m:2H)，1.88-1.73(m,3H),1.32國1.17(m,2H)步骤3:制备4-,式-4-"-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-l-基甲基l-哌啶-l-甲酸二甲基酰胺将755mg的顺式-去甲西沙必利溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，并向其中顺序地添加719mg的4-溴甲基-哌啶-l-甲酸二甲基酰胺、465mg的碳酸钾和80mg的碘化钾。反应混合物在9(TC下搅拌12小时。冷却至室温后，向反应物中添加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行纯制，得到310mg(27y。)的标题化合物。'HNMR(CDC13):58.16(d，J=8.4Hz，1H)，8.05(s，1H),6.26(s，1H)，4.42(bs,2H),4.21-4.12(m,1H)，3.84(s,3H)，3.65-3.58(m,2H)，3.39(bs,4H),2.95-2.84(m，1H),2.78(s，6H),2.73-2.60(m，3H)，2.22-2.08(m,4H)，2.02-1.58(m,5H),1.19-1.07(m，2H)实施例65:制备(311,48)-4-氨基-5-氯-^11-((1-异丁酰基哌啶-4-基伸基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺类似于实施例14，由0.39mL的异丁酸、486mg的4-哌啶甲醇和400mg的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-((3R,4S)-3-甲氧基哌啶-4-基)苯甲酰胺(以下称为"(-)-去甲西沙必利")制得442mg的标题化合物[a]25D=-11.2(c=0.5,MeOH)实施例66:制备顺式-4-氨基-5-氯-]^-〖1-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐将481111§的顺式-4-氨基-5-氯^-[1-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺溶解在异丙醇中，然后在(TC下向其中添加85W的12N盐酸(aq.)。反应混合物搅拌2小时并过滤，得到516mg的标题化合物。'H雨R(D20):S7.52(s，1H),6.35(s，1H),4.30-4.24(m,1H),4.08-3.99(m，1H),3.98-3.90(m，1H),3.78-3.64(m,5H),3.34(bs,4H),3.04-2.79(m，6H),2.57-2.51(m,1H)，2.13-2.02(m，1H)，1.98-1.83(m,2H),1.70-1.57(m，2H),1.20-0.96(m,2H),0.87(t,J=6.8Hz，6H)实施例67:制备顺式-4-氨基-5-氯-^1-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲基、-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺马来酸盐将4811^的顺式-4-氨基-5-氯-]^-[1-((1-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺溶解在异丙醇中，然后向其中添加116mg的马来酸。反应混合物搅拌2小时，然后过滤，得到486mg的标题化合物。NMR(D20):S7.53(s,1H),6.36(s，1H)，6.08(s，2H)，4.32-4.24(m，1H),4.08-4.01(m，1H)，3.98-3.90(m，1H)，3.35(bs,4H)，3.08國2.78(m，6H)，2.57-2.54(m,1H),2.14-2.02(m,1H)，1.98-1.84(m,2H)，1.70-1.58(m，2H),1.22-0.98(m,2H),0.87(t,J=6.8Hz，6H)实施例68:制备顺式-4-氨基-5-氯-1^1-"1-新戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基l-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐类似于实施例66,由300mg的顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-新戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺和lW的12N盐酸(aq.)在丙酮中制得285mg的标题化合物。'H画R(D20):S7.55(s,1H)，6.44(s，1H)，4.28-1.18(m,2H),4.08-4.02(m，1H)，3.80-3.71(m，5H),3.40-3.31(m，4H)，3.06隱2.86(m，6H)，2.14誦2.05(m，1H),1.98誦1.84(m,2H)，1.66-1.58(m,2H)，1.20-0.96(m,11H)实施例69:制备顺式-4-氨基-5-氯-1\-1-"1-新戊酰基哌啶-4-基伸基、-3-甲氧基哌啶-4-基卜2-甲氧基苯甲酰胺马来酸盐类似于实施例67，由300mg的顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-新戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺和70mg的马来酸在丙酮中制得290mg的标题化合物。'HNMR(D20):S7.52(s,1H),6.35(s,1H)，6.07(s,2H)，4.30-4.18(m，2H),4.06-4.00(m,1H)，3.80-3.65(m,5H),3.34(bs，4H)，3.06-2.84(m，6H)，2.14-2.06(m，1H),1.98-1.84(m，2H),1.68-1.58(m,2H),1.16-0.98(m,11H)实施例70:制备4-顺式-4-f4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-l-基甲基卜哌啶-l-甲酸异丙基酰胺盐酸盐类似于实施例66，由20011^的4-[顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨萄-3-甲氧基-哌啶小基甲基-哌啶-1-甲酸异丙基酰胺和34W的12N盐酸(叫)在丙酮中制得203mg的标题化合物。iHNMR(D20):S7.52(s,1H),6.41(s,1H)，4.05-3.99(m,1H),3.80-3.59(m，8H)，3.38-3.30(m,4H),3.05-2.84(m，4H),2.70-2.62(m，2H),2.02國1.84(m,3H),1.60陽1.50(m,2H)，1.10-0.88(m，8H)实施例71:制备4-顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-l-基甲基l-哌啶-l-甲酸异丙基酰胺马来酸盐类似于实施例67，由2000^的4-[顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-甲酸异丙基酰胺和47mg的马来酸在丙酮中制得195mg的标题化合物。&NMR(D20):57.50(s,1H)，6.29(s,1H),6.07(s,2H)，4.04-3.98(m,1H)，3.82-3.60(in，8H),3.35(bs,4H),3.06-2.84(m，4H)，2.73-2.62(m,2H)，2.02-1.85(m，3H)，1.60-1.52(m，2H)，1.12-0.90(m，8H)实施例72:化合物对5-HTd受体的结合亲和性本发明化合物对人5-HT4受体的结合亲和性是根据文献中已公开的方法进行测试的[Wyngaert等，JournalofNeurochemistry,(1997)69,1810-1819]。为此目的，构建表达人5-HT4受体的COS-7细胞并使其溶解，得到在结合测试实验中使用的细胞膜溶解物。为进行结合测试，将该细胞膜溶解物与不同浓度的测试材料以及[^13]-AGRI13808混合并温育。测试材料的各浓度分别设定为4^tM、1piM、0.25^M和0.0625pM，而[H3]-AGR113808的浓度设定为0.595nM。在温育完成之后，使用Packard细胞收集器将反应产物收集在GF/B玻璃纤维过滤器中，然后使用液体细胞闪60烁计数器(PackardTopCountNXT,PerkinElmer)测定结合的放射活性。由总的放射配体结合减去非特异性放射配体结合，由此计算出放射配体与5-HT4受体的特异性结合。对于各种浓度的测试材料，IC5C由放射配体对5-HT4受体的特异性结合的e/。抑制作用来计算。所得结果见下表l。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>由表l可以看出，与作为对照的西沙必利相比，本发明的化合物在更低的浓度下即抑制放射配体与5-HT4受体的特异性结合，因此表明本发明的化合物对5-HT4受体具有强的结合亲和性。实验例l:化合物在小鼠中的急性口服毒性为检查本发明化合物的急性毒性，进行以下实验。将实施例l、2、6、14、17、29、54、56、59、63和64的化合物各200mg放入1%羟丙基甲基纤维素基质中，然后将所得的制剂以lg/10mL/kg的剂量口服给药于5周龄雄性ICR小鼠(20g±2g，n=5)。在为期2周的整个实验期间，通过观察动物的死亡率、体重以及临床症状来调查化合物的最小致死剂量(MLD，mg/kg)。所得结果示于表2中，其中使用西沙必利作为对照药物。化合物最小致死剂量(MLD,mg/kg)西沙必利>湖01〉10002>10006>100014>100017>100029〉100054>100056>100059>100063>100064>1000由表2的急性毒性实验结果可以看出，在该实验中使用的所有的化合物的MLD为1000mg/kg或更高，由此表明本发明的化合物在使用上是安全的。实验例2:化合物对hERG受体的结合亲和性在MDSPharmaService(CatalogNo.265900)中测试对人类ether-a-go-go相关基因(hERG)钾(K+)通道的结合亲和性。膜溶解物是由表达hERG钾通道的哺乳动物HEK-293细胞得到的并用于结合测试实验中。对于该结合测试实验，该膜溶解物与0.2一或10^M的测试材料以及1.5nM的[H3]-阿司咪唑混合并温育。温育完成之后，计数62与hERGK+通道结合的放射活性。各测试材料对hERGK+逋道的亲和性是由放射配体对hERGK+通道的特异性结合的o/。抑制作用来计算的，该抑制作用是测试材料的作用导致的。由此得到的结果示于以下表3中。<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>心律失常的发展是西沙必利致命性的副作用，其是由于心脏QT延长引起的，而后者是药物对hERG受体过高的亲和性导致的。由实验结果数据可以看出，西沙必利在0.2^M的剂量时对hERG受体表现出58。/。的结合亲和性，由此表明导致心律失常的高可能性。另一方面，根据本发明的苯甲酰胺衍生物对ERG受体的结合亲和性在IO;uM的剂量时低于50n/。，该浓度为西沙必利测试浓度50倍，由此提示本发明的苯甲酰胺衍生物化合物能够显著降低心律失常发展的风险。工业应用性由以上说明书可以明显看出，本发明的新的苯甲酰胺衍生物化合物使心律失常的致病性风险最小化并活化5-HT4受体。也就是说，这些苯甲酰胺衍生物提供各种有益之处，例如对5-HT4受体的显著亲和性，能够降低胃排空时间，缓解室性心动过速、心室纤维性颤动、尖端扭转性室性心动过速以及QT间隔延长，并且由于低毒性而可用作消化系统疾病的治疗剂。权利要求1、式1表示的化合物其中R1是氢或C1-6烷基；R2是氢或C1-6烷基；R3、R4和R5独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、羟基、氰基、硝基或卤素；以及L是id="icf0002"file="A2008800086770002C2.tif"wi="26"he="5"top="111"left="41"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>-(CH2)m-Q或id="icf0003"file="A2008800086770002C3.tif"wi="28"he="10"top="107"left="105"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中m是1-5的整数；X是-(C＝O)-、-(C＝S)-或-SO2-；R6是C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10烷氧基、C1-10硫代烷氧基或NR7R8，其中R7和R8为相同或不同，并独立地是氢或C1-10烷基；Q是吡咯、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噻二唑、噁二唑或苯并呋喃，它们中的每一个任选地被C3-10环烷基、C1-6烷基或硝基取代；以及R9和R10为相同或不同，独立地是吡啶、吲哚或喹啉，它们中的每一个任选被氢或C1-6烷基取代；或其异构体、药物学可接受的盐或水合物。2、根据权利要求l的化合物，其中，式1中的3位和4位处于顺式构型、(3S，4R)构型或(3R,4S)构型。3、根据权利要求l的化合物，其中，W是甲基。4、根据权利要求l的化合物，其中，W是氢。5、根据权利要求l的化合物，其中，R3、114和115独立地是氯、氨基或甲氧基。6、根据权利要求5的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>7、根据权利要求l的化合物，其中，L是8、根据权利要求l的化合物，其中，L是—(eH2)m_Q。09、根据权利要求l的化合物，其中，L是"'。10、根据权利要求l的化合物，其中，该化合物选自以下组中4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸乙酯，4-[((38，411)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-l-甲酸乙酯，4-[2-(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)乙萄哌啶-l-甲酸乙酯，2-[2-(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)乙基]哌啶-l-甲酸乙酯，4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸甲酯，4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸丙酯，4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸丁酯，4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸异丙基酯，4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸异丁基酯，4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸烯丙基酯，4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸2-乙基己基酯，4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲萄哌啶-1甲酸3-甲基-戊基酯，4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1甲酸4-甲基-戊基酯，顺式-4-氨基-5-氯-N-[1基苯甲酰胺，(3S,4R)-4-氨基-5-氯-N氧基苯甲酰胺，2-(l-异丁酰基哌啶-4-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-萄-2-甲顺式-4-氨基-5-氯-N-[1氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[1苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[1基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[1苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[1苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[1苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[1苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[1苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l叫2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[12-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[1基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[1(l-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-蜀-2-甲氧l-((l-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲(l-丙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基:2-(l-丙酰基哌啶-4-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧(1-丙酰基哌啶-3-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基(l-丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基(l-丁酰基哌啶-3-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基(1-戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-蜀-2-甲氧基(l-己酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基(1-(2-甲基戊酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-(1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-(1-(3，3-二甲基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-(1-(4-甲基戊酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-新戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-((l-(2-甲基硫代丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-硫代乙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-硫代丙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-硫代戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式4-氨基-5-氯-N-[l-((l-硫代己酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-硫代丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-1^-[1-((1-(3-甲基硫代丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-]^-[1-((1-(4-甲基硫代戊酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式斗氨基-5-氯-N-[l-((l-(2，2-二甲基硫代丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，S-乙基4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基]哌啶-l-硫代甲酸酯，S-丙基4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基]哌啶-l-硫代甲酸酯，S-丁基4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基]哌啶-l-硫代甲酸酯，顺式-4-氨基-5-氯-^[1-((1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]國2國甲氧基苯甲酰胺，(35,411)-4-氨基-5-氯-^[1-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(2-(l-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]墨2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-(lH-l,2，4-三唑-l-萄丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(3S，4R)-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-(lH-四唑-2-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-萄-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-(lH-l,2，3-三唑-l-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-(lH-吡咯-l-基)丙萄-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(2-(lH-吡咯-l-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-(2-(二环[2.2.1]庚垸-2-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(苯并呋喃-2-基甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯->1-[1-(2-(5-甲基-1,2，4-噁二唑-3-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(33,411)-4-氨基-5-氯-]^-[1-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-氧代-3-(喹啉-5-基氨基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-氧代-3-(喹啉-6-基氨基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-萄-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[卜(6-氧代-6-(喹啉-5-基氨基)己基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯->4-[1-(3-氧代-3-(4，6-二甲基吡啶-2-基氨基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-1^-[1-(6-氧代-6-(4,6-二甲基吡啶-2-基氨基)己萄-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-1^-[1-(3-氧代-3-(111-吲哚-5-基氨基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-^[1-(6-氧代-6-(111-吲哚-5-基氨基)己基)-3-甲氧基哌啶-4-基〗-2-甲氧基苯甲酰胺，4_[顺式_4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-甲酸异丙基酰胺，4-[顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-甲酸二甲基酰胺，(3R，4S)-4-氨基-5-氯-N-[1-((l-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺马来酸盐，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-新戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-新戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺马来酸盐，4-[顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-甲酸异丙基酰胺盐酸盐，以及4-[顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-甲酸异丙基酰胺马来酸盐。11、制备式l化合物的方法，其包括(1)在式III化合物的胺处引入取代基，以形成式IV的化合物；(2)用卤素或者磺酸酯取代式IV化合物的羟基以形成式V的化合物；以及(3)使所得的式v化合物与式n的哌啶-苯甲酰胺化合物反应以制备式i-i的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中L、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和m如权利要求l所定义，而Y是卤原子或磺酸酯。12、制备式l化合物的方法，其包括(1)用Q取代式VI化合物的Y^形成式VII的化合物；以及(2)使所得的式vn化合物与式n的哌啶-苯甲酰胺化合物反应，以制备式l-2的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和Q如权利要求l所定义，而Y'和y2独立地是卤原子。13、制备式l化合物的方法，其包括(i)使式vm或xi的酰氯化合物与式x的胺化合物反应以形成式ix或xn的酰胺化合物；以及(2)使所得的式IX或XII化合物与式II的哌啶-苯甲酰胺化合物反应，以制备式l-3的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中L、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R'G和m如权利要求l所定义，而Y是卤原子(14、用于活化5-HT4受体的组合物，其包含式l所示的化合物或其异构体、药物学可接受的盐或水合物作为活性成分其中:W是氢或d.6烷基；R"是氢或Q.6烷基；R3、R，flRS独立地是氢、d-6烷基、Cw烷氧基、氨基、羟基、氰基、硝基或卤素；以及<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>L是一'm'u力、——(CH2)m—Q或；9，其中m是i-5的整数；X是-(C二O)-、.(C二S)-或-S02-;R6是Cwo烷基、d.u)烯基、Cwo烷氧基、Cwo硫代烷氧基或NRW其中117和118为相同或不同，并独立地是氢或CMO烷基；Q是吡咯、1,2,3-三唑、1，2,4-三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噻唑、噻二唑、噁二唑或苯并呋喃，它们中的每一个任选被Cwo环烷基、C"垸基或硝基取代；以及R、卩R"为相同或不同，并独立地是吡啶、吲哚或喹啉，它们中的每一个任选被氢或Cw垸基取代。15、根据权利要求14的组合物，其中所述化合物选自以下组中4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲萄哌啶-1-甲酸乙酯，4-[((33,411)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-l-甲酸乙酯,4—[2-(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)乙基]哌啶-l-甲酸乙酷，2-[2-(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)乙萄哌啶-l-甲酸乙酯，4-[(顺式斗(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌锭-1-甲酸甲酯，4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2皿甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲蜀哌啶-1-甲酸丙酯，4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸丁酯，4_[(顺式-4-(4_氣基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基]哌啶-l-甲酸异丙基酯，4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基]哌啶-l-甲酸异丁基酯，4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸烯丙基酯，4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺萄-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸2-乙基己基酯，4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸3-甲基-戊基酯，4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺萄-3-甲氧基哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸4-甲基-戊基酯，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(3S，4R)-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(2-(l-异丁酰基哌啶-4-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-丙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(2-(l-丙酰基哌啶-4-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-丙酰基哌啶-3-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-^甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-丁酰基哌啶-3-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-己酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-^[1-((1-(2-甲基戊酰基)哌啶-4-基)甲萄-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-1^-[1-((1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-1<-[1-((1-(3,3-二甲基丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯->^-[1-((1-(4-甲基戊酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-新戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯->1-[1-((1-(2-甲基硫代丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-硫代乙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-硫代丙酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2陽甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-硫代戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式斗氨基-S-氯-N-[l-((l-硫代己酰基哌啶-4-萄甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-硫代丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-1^[1-((1-(3-甲基硫代丁酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-(4-甲基硫代戊酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-(2,2-二甲基硫代丙酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶_4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，S-乙基4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-1-萄甲基]哌啶-l-硫代甲酸酯，S-丙基4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基]哌啶-l-硫代甲酸酯，S-丁基4-[(顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺基)-3-甲氧基哌啶-l-基)甲基]哌啶-l-硫代甲酸酯，顺式-4-氨基-5-氯->^-[1-((1-(异丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基〗-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯->^-[1-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基-2-甲氧基苯甲酰胺，(33,411)-4-氨基-5-氯-^[1-((1-(甲基磺酰萄哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式_4-氨基-5-氯->1-[1-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(3S,4R)-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-(lH-四唑-2-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-(lH-l,2,3-三唑-l-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-(lH-吡咯-l-基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(2-(lH-吡咯-l-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-^[1-(2-(二环[2.2.1]庚垸-2-基)乙萄-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(苯并呋喃-2-基甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-(2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基)-3-甲氧基哌啶斗基]-2-甲氧基苯甲酰胺，(33,4&)-4-氨基-5-氯->1-[1-(2-(5-甲基-1,2，4-噁二唑-3-基)乙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[卜(3-氧代-3-(喹啉-5-基氨基)丙萄-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(3-氧代-3-(喹啉-6-基氨基两基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-(6-氧代-6-(喹啉-5-基氨基)己基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-^[1-(3-氧代-3-(4,6-二甲基吡啶-2-基氨萄丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-^[1-(6-氧代-6-(4,6-二甲基吡啶-2-基氨基)己基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-^[1-(3-氧代-3-(1&吲哚-5-基氨基)丙基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯->1-[1-(6-氧代-6-(旧-吲哚-5-基氨基)己基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺，4-[顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-甲酸异丙基酰胺，4-[顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-甲酸二甲基酰胺，(3R，4S)-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-异丁酰基哌啶斗基)甲基)-3-甲氧基哌啶斗蜀-2-甲氧基苯甲酰胺，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-异丁酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺马来酸盐，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-新戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐，顺式-4-氨基-5-氯-N-[l-((l-新戊酰基哌啶-4-基)甲基)-3-甲氧基哌啶-4-基]-2-甲氧基苯甲酰胺马来酸盐，4-[顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-哌捉-1-甲酸异丙基酰胺盐酸盐，以及4-[顺式-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-哌啶-1-基甲基]-哌啶-1-甲酸异丙基酰胺马来酸盐。16、根据权利要求14的组合物，其中该组合物用于治疗一种或多种选自以下组中的病症胃食管反流疾病、胃肠道疾病、胃能动性紊乱、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征(IBS)、便秘、术后肠梗阻、胃轻瘫、消化不良、食管炎、胃食管疾病、晕动病、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知损伤、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心脏衰竭、心律失常、糖尿病和呼吸停止综合征。17、活化5-HT4受体的方法，其包括向哺乳动物个体给药权利要求14-16之一的组合物。18、权利要求14-16之一的组合物在活化5-HT4受体中的应用。19、治疗由5-H丁4受体活性介导的病症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药权利要求1-10之一的化合物或其异构体、药物学可接受的盐或水合物。20、治疗病症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物个体给药权利要求1-10之一的化合物或其异构体、药物学可接受的盐或水合物，其中所述病症选自以下组中胃食管反流疾病、胃肠道疾病、胃能动性紊乱、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征(IBS)、便秘、术后肠梗阻、胃轻瘫、消化不良、食管炎、胃食管疾病、晕动病、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知损伤、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心脏衰竭、心律失常、糖尿病和呼吸停止综合征。21、权利要求1-10之一的化合物或其异构体、药物学可接受的盐或水合物在制备用于治疗哺乳动物个体之由5-HT4受体活性介导的病症的药物中的应用。22、权利要求1-10之一的化合物或其异构体、药物学可接受的盐或水合物在制备用于治疗哺乳动物个体的病症的药物中的应用，其中所述病症选自以下组中胃食管反流疾病、胃肠道疾病、胃能动性紊乱、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征(IBS)、便秘、术后肠梗阻、胃轻瘫、消化不良、食管炎、胃食管疾病、晕动病、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知损伤、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心脏衰竭、心律失常、糖尿病和呼吸停止综合征。全文摘要本发明提供式1表示的新的苯甲酰胺衍生物及其异构体、药物学可接受的盐或水合物，还提供包含该衍生物作为活性成分的用于活化5-HT₄受体的组合物。本发明的苯甲酰胺衍生物对5-HT₄受体具有优异的亲和性，能够减少胃排空时间，能够缓解室性心动过速、心室纤维性颤动、尖端扭转性室性心动过速以及QT间隔延长，而且毒性低。因此，本发明的苯甲酰胺衍生物对于治疗消化系统疾病是有效的。文档编号C07D211/62GK101641330SQ200880008677公开日2010年2月3日申请日期2008年3月14日优先权日2007年3月16日发明者任元彬,刘武姬,孙兑炅,孙铸姬,崔善镐,崔成鹤,成铉贞,朴正祥,李在杰,金恩玎,金慈映申请人:东亚制药株式会社