本发明涉及一种邻乙氧基苯甲酰胺药物中间体邻乙氧基苯甲酸乙酯的合成方法。
背景技术：
邻乙氧基苯甲酰胺药物解热镇痛作用与aspirin相当，但抗炎作用极弱.因此临床仅用于解热镇痛，但无明显胃肠刺激作用，对不宜使用aspirin的头痛，发热患者，适用本药。口服易吸收，0.5 1h达到最大血药浓度.在常用临床剂量下，绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无活性代谢物，t1/2为2 4h.较高剂量时，上述催化结合反应的代谢酶饱和后，药物经肝微粒体混合功能氧化酶代谢为对乙酰苯醌亚胺.乙酰苯醌亚胺是一个有毒的代谢中间体，可与谷胱甘肽(glutathione)结合而解毒.长期用药或过量中毒，体内谷胱甘肽被耗竭时，此毒性中间体以共价键形式与肝，肾中重要的酶和蛋白分子不可逆结合，引起肝细胞，肾小管细胞坏死。邻乙氧基苯甲酸乙酯作为邻乙氧基苯甲酰胺药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种邻乙氧基苯甲酰胺药物中间体邻乙氧基苯甲酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入水杨酸(2)0.32mol,亚硫酸氢钠溶液0.65mol,氯化亚锡0.31mol,氯化钠溶液300ml,控制搅拌速度130—170rpm,降低溶液温度至5--9℃，滴加胺乙烷(3)1.31—1.33mol,加完后继续搅拌8—9h,加入环己烷300ml,80—120min后，分出有机层，盐溶液洗涤3—5次，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集105--115℃的馏分，在异丙醇中重结晶，得晶体邻乙氧基苯甲酸乙酯(1)；其中，步骤(i)所述的亚硫酸氢钠溶液质量分数为30—35％，步骤(i)所述的氯化钠溶液质量分数为15—20％，步骤(i)所述的环己烷质量分数为55—60％，步骤(i)所述的盐溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸镁、活性氧化铝中的任意一种，
步骤(i)所述的异丙醇质量分数为90—95％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种邻乙氧基苯甲酰胺药物中间体邻乙氧基苯甲酸乙酯的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入水杨酸(2)0.32mol,质量分数为30％亚硫酸氢钠溶液0.65mol,氯化亚锡0.31mol,质量分数为15％氯化钠溶液300ml,控制搅拌速度130rpm,降低溶液温度至5℃，滴加胺乙烷(3)1.31mol,加完后继续搅拌8h,加入质量分数为55％环己烷300ml,80min后，分出有机层，硝酸钾溶液洗涤3次，无水硫酸镁脱水，减压蒸馏，收集105--115℃的馏分，在质量分数为90％异丙醇中重结晶，得晶体邻乙氧基苯甲酸乙酯50.28g,收率81％。
实例2：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入水杨酸(2)0.32mol,质量分数为32％亚硫酸氢钠溶液0.65mol,氯化亚锡0.31mol,质量分数为17％氯化钠溶液300ml,控制搅拌速度150rpm,降低溶液温度至7℃，滴加胺乙烷(3)1.32mol,加完后继续搅拌8h,加入质量分数为57％环己烷300ml,90min后，分出有机层，硫酸钠溶液洗涤4次，无水硫酸镁脱水，减压蒸馏，收集105--115℃的馏分，在质量分数为92％异丙醇中重结晶，得晶体邻乙氧基苯甲酸乙酯52.77g,收率85％。
实例3：
在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入水杨酸(2)0.32mol,质量分数为35％亚硫酸氢钠溶液0.65mol,氯化亚锡0.31mol,质量分数为20％氯化钠溶液300ml,控制搅拌速度170rpm,降低溶液温度至9℃，滴加胺乙烷(3)1.33mol,加完后继续搅拌9h,加入质量分数为60％环己烷300ml,120min后，分出有机层，硝酸钾溶液洗涤5次，无水硫酸镁脱水，减压蒸馏，收集105--115℃的馏分，在质量分数为95％异丙醇中重结晶，得晶体邻乙氧基苯甲酸乙酯56.49g,收率91％。