一种α-胺基-γ-硝基琥珀酸酯衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成化学技术领域，具体涉及一种a -胺基-Y-硝基玻巧酸醋衍 生物的合成方法，该a -胺基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物是重要的化工和医药中间体。
【背景技术】
[000引a _胺基_ Y _硝基玻巧酸醋衍生物是许多天然产物的重要中间体骨架结构，传统 的a -胺基-Y-硝基玻巧酸醋衍生物的化学合成方法是通过先合成复杂的含a-胺基的玻 巧酸衍生物，然后通过亨利反应构建消旋的a -胺基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物；或者先构 建复杂的光学纯的同时含有硝基和醋基的环丙焼衍生物，然后用胺开环得a -胺基-Y -硝 基玻巧酸醋衍生物。（Org. Lett. 2012,14,444-447 ;0rg. Lett. 2008,10, 2809-2812 J. Am. Chem.Soc. 1985,107,5555-555 ;J. Am. Chem.Soc. 2002,39,11689-11698 ;)上述传统的合成 a -胺基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物的方法存在很大的局限性；不仅需要先构建复杂的前体 化合物也需要多步骤合成，操作繁琐，反应条件苛刻，底物适用性较窄，得到的产物大部分 都是产物结构不够多样性等缺点。至今任然没有一种通用的合成a-胺基-Y-硝基玻巧 酸醋衍生物的方法。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是公开一种原料价廉易得，操作简单，选择性好，底物实用性广的一 步法制备如式（I)所示的a-胺基-Y-硝基玻巧酸醋衍生物的方法。本发明方法是用重 氮化合物，芳胺，硝基帰醋作原料，W姥络合物，手性二帰配体催化下，实现高对映选择性合 成a -胺基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物。本发明合成送类化合物的方法是W重氮化合物，芳 胺，硝基帰醋为原料的H组分反应。其反应机理是在金属催化下重氮分解形成金属卡宾，金 属卡宾与胺形成氨基叶立德，被硝基帰醋中的碳碳双键所捕获发生类迈克尔加成，一步构 建了 a-胺基-Y-硝基玻巧酸醋衍生物。
[0004] 本发明提出的a -胺基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物的合成方法，称取重氮化合物、 芳胺、硝基帰醋、姥络合物、手性二帰配体；将姥络合物，手性二帰配体W及吸水剂城分子 筛和有机溶剂加入反应瓶中；然后将硝基帰醋加入到反应瓶中；接着，将重氮化合物和芳 胺溶解于有机溶剂中，得到混合溶液；然后在室温下，通过蠕动泉将上述混合溶液滴加到反 应瓶中，揽拌至反应完成，4(TC -5(TC下旋蒸去除溶剂，得到粗产品；经柱层析，得到具有高 对映选择性的式（I)所示的a-胺基-Y-硝基玻巧酸醋衍生物纯产品。
[0005] 本发明方法中，所述a -胺基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物的通式如结构式（I)所 示：
[0006]
[0007]式中：
[000引Ri为氨，苯基，间氯苯基，间漠苯基，对漠苯基，对甲基苯基，对甲氧基苯基；
[0009] R2为氨，4-氯，4-漠，4, 5-二甲氧基；
[0010] R3为甲基，己基，异丙基，叔了基，予基。
[0011] 优选地，Ri为苯基、对甲氧基苯基；R2为氨；R3为异丙基、叔了基。
[0012] 本发明合成具有高对映选择性的式（I) a -胺基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物的反应 方程式是：
[0013]
[0014] 其中，所述手性二帰配体结构为 [001引其中，
[0016] Ri为氨，苯基、间氯苯基、间漠苯基、对漠苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基；
[0017] R2为氨、4-氯、4-漠、4、5-二甲氧基；
[001引 R3为甲基、己基、异丙基、叔了基、予基。
[001引优选地，Ri为苯基、对甲氧基苯基；R2为氨；r3为异丙基、叔了基。
[0020] 本发明a -胺基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物的合成方法中的反应机理为：首先是催 化剂姥络合物（氯化己帰基姥）与手性二帰配体发生配体交换，然后形成的手性姥络合物 分解重氮1形成亲电卡宾，该亲电卡宾物种与体系中的芳胺2形成手性叶立德，该手性叶立 德物种被硝基帰醋类化合物3捕捉形成最终的H组份产物4。
[0021] 本发明中，所述重氮化合物、芳胺、硝基帰醋、姥络合物、手性二帰配体的摩尔比为 重氮化合物：芳胺：硝基帰醋：姥络合物：手性二帰配体=1~1. 2 : 1~1. 2 : 1~ 1.2 : 0.01~0.1 : 0.02~0.2。优选地，所述重氮化合物、芳胺、硝基帰醋、姥络合物、 手性二帰配体的摩尔比为重氮化合物：芳胺：硝基帰醋：姥络合物：手性二帰配体= 1.2 : 1.2 : 1 : 0.02 : 0.04。
[0022] 本发明中，所述<:!A分子筛投料量为2-5克每毫摩尔重氮化合物，即，所述吸水剂城 分子筛的加入量为2-5g/mmol硝基帰醋。所述有机溶剂为氯代焼姪、甲苯或二甲苯；所述有 机溶剂的加入量为25-30ml/mmol硝基帰醋；所述用于溶解重氮和芳胺溶的有机溶剂的量 为25-30ml/mmol硝基帰醋。所述柱层析采用体积比为己酸己醋：石油離=1 : 10~1 : 5 溶液进行。
[0023] 本发明中，所述姥络合物是醋酸姥，（1,5-环辛二帰）氯化姥。
[0024] 所述手性二帰配体是（IR,4时-2,5-二苯基二环[2.2.2]辛-2,5-二帰，（1S， 4S)-2, 5-二苯基二环[2. 2. 2]辛-2, 5-二帰。
[0025] 在一个具体实施方案中，本发明制备方法如下：
[0026] 先按摩尔比称取重氮化合物：芳胺：硝基帰醋：姥络合物：手性二帰配体= 1.2 : 1.2 : 1 : 0.02 : 0.04,将姥络合物，手性二帰配体W及吸水剂41分子筛和有机溶 剂加入反应瓶中，吸水剂M分子筛的加入量为2-5g/mmol硝基帰醋，有机溶剂的加入量为 25-30ml/mmol硝基帰醋；然后将硝基帰醋加入到反应瓶中；接着，将重氮和芳胺溶解于有 机溶剂中，得到混合溶液，用于溶解重氮和芳胺溶的有机溶剂的量为25-30ml/mmol硝基帰 醋；然后在室温下，通过蠕动泉将上述混合溶液滴加到反应瓶中，2小时滴加完毕，继续揽 拌1小时后反应结束，4(TC -5(TC旋蒸去除溶剂，得到粗产品；将粗产品用体积比为己酸己 醋：石油離=1 : 10~1 : 5的溶液进行柱层析，得到具有高对映选择性的式（I) a-胺 基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物纯产品。
[0027] 本发明所用的有机溶剂和制备硝基帰醋的原料硝基甲焼与醒酸醋，重氮原料芳基 己酸醋，W及叠氮化合物，芳胺等均可市场购得。甲苯在使用前经氨化巧脱水处理，其他有 机溶剂在反应前和柱层析时均预先作纯化或蒸傭处理。
[0028] 本发明还提出了一种按本发明合成方法制备得到的式（I) a -胺基-Y-硝基玻巧 酸醋衍生物，
[0029]
[0030] 其中，Ri为氨、苯基、间氯苯基、间漠苯基、对漠苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基； R 2为氨、4-氯、4-漠、4、5-二甲氧基；R3为甲基、己基、异丙基、叔了基、予基。
[0031] 本发明有益效果包括：本发明的所用原料重氮化合物、硝基帰醋的、芳胺和有机 溶剂价廉易得，本发明成本低廉，本发明合成路线简单，一步构建目标产物。本发明具有原 子经济性，高选择性，高收率等优点，符合绿色化学的要求。本发明简单快捷合成的高对映 选择性的a-胺基-Y-硝基玻巧酸醋衍生物，是重要的化工和医药中间体，提供了多样 性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺具有非常重要意义。本发明方法合成的a-胺 基-Y -硝基玻巧酸醋衍生物具有抑制XBPl剪切的化合物活性，作为抗肿瘤的候选化合物。
【具体实施方式】
[0032] 结合W下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限 于W下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优 点都被包括在本发明中，并且W所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、 试剂、实验方法等，除W下专口提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发 明没有特别限制内容。
[0033]实施例1
[0035]称取（IR, 4R)-2, 5-二苯基二环巧.2. 2]辛-2,5-二帰（0.0 OSmmol), (1,5-环辛 二帰）氯化姥（I)(0.0 (Mmmol)，将它们放入小试管反应器中，在室温下加入重蒸的5.6毫升 甲苯。然后称取异丙基巧)-3-硝基丙帰酸醋化20mmol)加入上述反应管中。称取邻氨基 苯甲酸醋（〇.24mmol)，苯基重氮己酸甲醋（0.24mmol)溶于2.8ml重蒸的甲苯中，并通过蠕 动泉2小时注入反应体系中，注入完毕后继续常温揽拌1小时后，过滤，滤液于4(TC旋蒸去 除溶剂，再通过柱层析（洗脱剂：己酸己醋：石油離=1:10~1 : 5)分离出得到具有高 对映选择性的a-胺基-Y-硝基玻巧酸醋衍生物纯产品。收率64%，d.r.值大于95:5， e. e.值为95%。古NMR(400MHz，CDCl3) 5 =9. 12(s，lH)，7.88(d，J =8. 0Hz，lH)，7. 51(d, J = 7. 2Hz，2H)，7. 26(d，J =6. lHz，3H)，6. 93(d，J =8. 0Hz，lH)，6. 56(d，J = 7. 5Hz，lH), 5.97(d，J = 8.甜z，IH)，4.98-4.87 (m，IH)，4.70(d，J =10.甜z，IH)，4.60-4. 49(m，IH)， 4.ll(dd，J=10. 3,2. lHz，lH)，3. 87(s，3H)，3. 65(s，3H)，l. 14(d，J = 6.2Hz，3H)，1.03(d， J = 6.2Hz，3H). "CNMR(100MHz，CDCl3