一种4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法。所述4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法，由式II化合物在水经碱性试剂催化水解制备，反应方程式如下：本发明提供的技术方案具有如下优点：通过溴代和水解反应，避开了氧化反应，两步反应的条件温和，安全易于控制；原料及所用试剂均为工业品，价廉易得；溴代反应后无需提纯可直接用于水解反应，各步反应后处理简单，特别适于工业化生产；两步反应的总收率可达80%，反应收率高。
【专利说明】一种4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]研究表明，组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂在体外和体内实验中均能引起乙酰化核小体组蛋白的堆积，提高P21基因的表达水平，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化或凋亡。HDAC目前已成为抗肿瘤作用的重要靶点。
[0003]1999 年，Sloan-Kettering 等取得了 HDLP 与 SAHA 及 HDLP 与 TSA 结合的晶体结构，并以此结构构建HDAC抑制剂的药效团模型。HDAC抑制剂一般包括金属离子结合区，链接区和表面识别区三部分。其中金属离子结合区能很好的与活性部位的锌离子直接作用，与组氨酸和酪氨酸等残基形成氢键。锌离子结合区是能与锌离子配位的基团，通常为羟肟酸、巯基、环氧酮或亲电酮类。抑制剂与锌离子的直接作用是产生抑制活性所必须的。
[0004]比如获批上市的伏立诺他(Vorinostat)即属于羟肟酸类HDAC抑制剂。D.J.Witter et al.等人在 Bioorg.Med.Chem.Lett.17 (2007) 4562 - 4567 中指出异羟肟酸的核心骨架为杂环化合物将大大降低IC50，特别是苯并噻吩作为核心骨架时IC50仅为伏立诺他的30分之一。苯并噻吩核心骨架的构建方法中，其主要起始原料为式I化合物4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯，其结构式如下:
【权利要求】
1.一种4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，由式II化合物在水和有机溶剂中经碱性试剂催化水解制备，反应方程式如下:
2.根据权利要求1所述一种4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙醇和甲醇中的一种以上。
3.根据权利要求2所述一种4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述一种4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述水和有机溶剂的体积比为1: 3~3: I。
5.根据权利要求1所述一种4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂选自草酸钾、草酸钠和碳酸钙中的一种以上。
6.根据权利要求5所述一种4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂为碳酸钙。
7.根据权利要求5所述一种4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述水解反应的反应温度为70~80°C。
8.根据权利要求1所述一种4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯通过乙酸乙酯和石油醚结晶提纯。
9.根据权利要求1~8任一所述一种4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述式II化合物由式III化合物经溴代反应制备，反应方程式如下:
10.根据权利要求9任一所述一种4-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，所述溴代反应中所用溴化试剂选自液溴、NBS或二溴海因。
【文档编号】C07C205/61GK103508895SQ201310430051
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2013年9月18日 优先权日:2013年9月18日
【发明者】李卓才, 吕少波 申请人:苏州乔纳森新材料科技有限公司