紫苏酸甲酯含氮衍生物及其制备和应用
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一系列新的紫苏酸甲酯含氮衍生物，该化合物的盐类和以该化合物或 其盐类为活性成分的药物组合物及其制备和应用。本发明还涉及紫苏酸甲酯含氮衍生物的 合成中所述的中间体的制备方法。
【背景技术】：
[0002] 单萜类化合物柠檬烯和紫苏醇具有良好的抗肿瘤作用，在国外已进入临床研 究阶段（Vigushin D M, Poon G K. , Boddy A, et al. Phase I and pharmacokinetic study of d-1imonene in patient with advanced cancer. Cancer Chemother Pharmacol, 1998, 42 (2) : 111-117. Bailey H H1Attia S1Love R R, et al. Phase II trial of daily oral perillyl alcohol(NSC641066)in treatment-refractory metastatic breast cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol,2008,62 (I):149-157.da Fonseca C 0, Schwartsmann G,Fischer J, et al. Preliminary results from a phase I/II study of perillyl alcohol intranasal administration in adults with recurrent maligant gliomas[J].Surgical Neurology,2008,70(3):259-266·)。紫苏酸甲酯作为 柠檬烯的代谢产物，对法尼基转移酶和香叶酰香叶基转移酶的抑制活性均明显强于柠檬 烯和紫苏醇（Gelb M H, Tamanoib F, Yokoyama K，et al. The inhibition of protein prenyltransferases by oxygenated metabolites of limonene and perillyl alcohol. Cancer Lettersl995, 91(2):169-175.)。
[0003] 紫苏酸甲酯水溶性差，借鉴本课题组前期对榄香烯、柠檬烯衍生物抗癌构效关系 的研究结果，认为增强化合物的极性和水溶性有利于提高抗肿瘤活性（陈娇娇，董金华， 景永奎，等.柠檬烯类似物及其制备方法和用途[P].中国专利，200610081622. 7,公开 号CN101070300.董金华，徐莉英，景永奎，等.一种β-榄香烯含氮衍生物的制备及 应用[Ρ].中国专利，200610080037. 5,公开号CN1844105.徐莉英，董金华，景永奎， 等.β-榄香烯含氮衍生物及其制备方法和用途[Ρ].中国专利，200610081625.0,公开号 CN1850779.)。因此，本发明首次明确提出保持紫苏酸甲酯的含双键的单环单萜骨架，在环 外烯丙位引入亲水性的含氮基团，从而改善水溶性，提高抗肿瘤活性，合成了本发明所述紫 苏酸甲酯含氮衍生物，并经药理试验研究了其抗肿瘤活性。
【发明内容】
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[0004] 本发明以紫苏酸甲酯为先导化合物，为提高化合物的极性或亲水性、增强其抗癌 活性，在环外烯丙位引入亲水性的胺类基团，合成了紫苏酸甲酯含氮衍生物，并经药理试验 证明可抑制多种肿瘤细胞增殖，它们的主要作用为抗肿瘤。
[0005] 本发明提供紫苏酸甲酯含氮衍生物结构如下式I :
[0006]
[0007] 其中，Rp R2选自：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；或NR 1R2为5-10元含氮杂环；或NR1R2 为带有取代基的哌嗪基，所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基苯基、含有烯键的C 1-C6烷 基、含有炔键的C1-C6烷基、含有羟基的C 1-C6烷基、含有苯基的C1-C6烷基；带有取代基的氨 基，所述取代基选自=C 1-C6烷基、C3-C7环烷基。
[0008] 优选地,RpR2选自=C1-C4烷基，C 1-C4烷氧基；或NR1R2为5-10元含氮杂环；或NR 1R2 为带有取代基的哌嗪基，所述取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基苯基、含有烯键的C 1-C4烷 基、含有炔键的C1-C4烷基、含有羟基的C 1-C4烷基、含有苯基的C1-C4烷基；带有取代基的氨 基，所述取代基选自=C 1-C4烷基、C3-C6环烷基。
[0009] 更为优选地，Rp R2选自：甲基、乙基；或NR1R2为5元含氮杂环；或NR1R 2为带有取 代基的脈曝基，所述取代基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、稀丙基、羟基乙基、苯基甲基、 苯基乙基、甲氧基苯基、乙氧基苯基。
[0010] 最为优选的，本发明的化合物选自：
I.
[0012] 本发明还提供了紫苏酸甲酯含氮衍生物及其药用盐的制备方法，其合成路线如 下：
[0013]
[0017] 本发明上述紫苏酸甲酯含氮衍生物及其药用盐类的制备过程中所用溶剂为常用 的反应溶剂，无特殊要求。
[0018] 本发明提供了含上述紫苏酸甲酯含氮衍生物及其药用盐类，其特征在于，所述的 药用盐指常规的酸加成盐。
[0019] 所述的药用盐为与与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。如盐酸，氢溴酸，氢碘 酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，丁二酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸， 马来酸等。
[0020] 本发明提供了一种药物组合物，所述组合物由上述的紫苏酸甲酯含氮衍生物及其 药用盐类和药学上可被接受的赋形剂组成。提供了紫苏酸甲酯含氮衍生物及其药用盐类及 其组合物在制备抗癌药物中的用途。
[0021] 本发明所描述的紫苏酸甲酯含氮衍生物，是为改善紫苏醇的水溶性和提高抗癌活 性，而在其分子中引入含氮基团所合成的化合物，这些衍生物可能具有更强的生理活性和 较大极性，其氨基便于和酸成盐来达到改善水溶性的目的。
[0022] 本发明的紫苏酸甲酯含氮衍生物及其药用盐类具有较好的抗癌活性，其制备方法 简单可行，易操作。
【具体实施方式】：
[0023] 下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现 有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
[0024] 实施例1紫苏酸
的合成
[0025] 在1000 mL茄形瓶中加入0· Imol紫苏醛，58mL2-甲基-2-丁烯(含量90%)，IOOmL 叔丁醇，冰浴下滴加〇· Imol亚氯酸钠(含量80%)、0· 39mol二水合磷酸二氢钠和130mL水 的混合溶液。加毕后室温搅拌2h。加入50mL乙醚，分离有机相和水相，水相用乙醚萃取， 合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，得白色固体，用乙酸乙酯重结晶得白色片状结晶，收率 52. 9%，熔点，130-131 °C。
%
[0026] 实施例2紫苏酸甲酯 的合成
[0027] 将0· 05mol实施例1产物，0· 07mol碳酸钾溶于IOOmLDMF中，室温搅拌下滴加 0. 06mol碘甲烷的DMF (20mL)溶液，加毕后室温反应5h，加入50mL饱和盐水溶液，水层用 乙醚萃取，合并有机相，用饱和盐水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩后得无色液体， 收率95. 3%。
[0028] 实施例3氯代紫苏酸甲酯 的合成 ：1
[0029] 在IOOmL茄形瓶中加入25. 8mmol实施例2产物、20mL二氯甲烷和38. 7mmol冰醋 酸，冰浴下缓慢滴加77. 3_〇1次氯酸钠水溶液(含有效氯8%)。加毕继续反应30min。加 IOmLNa2SO3水溶液，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水和饱和NaCl溶液 洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得淡黄色液体，收率85. 9%。
[0030] 实施例4紫苏酸甲酯含氮衍生物 的合成通法 2
[0031] 将3. 50mmol实施例3产物和5. 25mmol碳酸钾溶于IOmL丙酮中。搅拌下滴加 4. 20mmol胺类化合物,加热回流反应6-8h。减压蒸除丙酮,加入IOmL饱和盐水,转移至分 液漏斗中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩后得化合物1-11。
[0032] 按此合成方法得到：
[0033]
[0034] 化合物 1 :淡黄色固体。熔点 161-164 °C。MS(EI) [M+H]+m/z :279. 2068. IH NMR(300MHz，CDC13) δ (ppm) :6. 98 (lH，br s)，4.99, 4.94 (2H，s，s) ,3.74 (3H，s)，3.41-3. 21( 2H，m)，3. 17 - 2. 72 (5H，m)，2. 66 - 2. 02 (7H，m)，I. 98 - I. 76 (1H，m)，I. 61 - I. 36 (4H，m) ·
[0035]
[0036] 化合物 2 :淡黄色固体。熔点 165-168 °C。MS(EI) [M+H]+m/z :293. 2224. IH NMR(300MHz，CDC13) δ (ppm) :6. 98 (lH，br s)，4.98, 4.90 (2H，s，s) ,3.73 (3H，s) ,3.17-2. 71( 6H，m)，2. 52 - 2. 05 (5H，m)，I. 99 - I. 80 (3H，m)，I. 56 - I. 41 (1H，m)，I. 27 (6H，d，J=6. 3Hz) ·
[0037]
[0038] 化合物 3 :白色固体。熔点 83-85 °C。MS(EI) [M+H]+m/z :371. 2329. IH NMR(300MHz，CDC13) δ (ppm) :7. 01 (lH，br s) ,6.95-6. 76 (4H，m)，5.03, 4.92 (2H，s，s)，3.7 8 (3H, s), 3. 74 (3H, s), 3. 28 - 2. 84 (6H, m), 2. 67 - 2. 50 (4H, m), 2. 50 - 2. 01 (5H, m), 2. 01 -I. 87 (1H, m), I. 60 - I. 47 (1H, m).
[0039]
[0040] 化合物 4 :白色固体。熔点 45-46 °C。MS(EI) [M+H]+m/z :279. 2068. IH 匪R (300MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7· 00 (1H, br s)，4· 98,