埃罗替尼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制备技术领域，特别是涉及一种埃罗替尼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 埃罗替尼（Erlotinib),商品名为特罗凯（Tarceva),是美国OSI制药公司研发的 一种表皮生长因子EGFR酪氨酸激酶类小分子抑制剂抗癌药物。2004年首次在美国上市，主 要用于治疗非小细胞肺癌。埃罗替尼的化学名称为N-(3-乙炔苯基）-6, 7-二（2-甲氧基 乙氧基）-4-喹唑啉胺，作用机制是在细胞内与底物竞争结合抑制EGFR磷酸化，阻断肿瘤细 胞信号的转导，从而抑制肿瘤细胞的生长，诱导其死亡。埃罗替尼的结构如式V所示。
[0003]
[0004] 埃罗替尼合成方法中主要步骤涉及关键中间体6,7_双-(2-甲氧基乙氧 基)-3H-喹唑啉-4-酮的合成。现有技术中，已有文献报道了该中间体的合成方法，这些方 法中主要存在的问题是硝化产率和纯度较低，硝基还原使用昂贵催化剂，以及环合时温度 较高等。这些因素影响了埃罗替尼的产率和纯度，不利于工业化生产。
[0005] 针对上述问题，还有文献报道了采用4, 5-双（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯甲腈 为原料，经钯炭/水合肼还原硝基同时氰基水解得到4, 5-双（2-甲氧基乙氧基）-2-氨基 苯甲酰胺中间体，该中间体与DMF-DM加成得到甲脒中间体，再经环合得到埃罗替尼关键 中间体6, 7-双-(2-甲氧基乙氧基）-3H-喹唑啉-4-酮。合成路线如下：
[0007] 该方法合成6, 7-双-(2-甲氧基乙氧基）-3H-喹唑啉-4-酮虽可进行工业化生 产，但环合需经过甲脒中间体，反应步骤长，增加了反应成本，同时也影响埃罗替尼的收率。
【发明内容】
[0008] 基于此，本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种埃罗替尼的制备方法， 该方法具有合成反应步骤短、成本低及产率高的特点。
[0009] 为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
[0010] 一种埃罗替尼的制备方法，包括以下步骤：
[0011] 1)以4, 5_二（2-甲氧基乙氧基)_2_硝基苯臆为原料，在还原剂的作用下，经还原、 水解反应得到2-胺基-4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酰胺；
[0012] 2)将上述步骤得到的2-胺基-4, 5-二（2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺与原甲酸三乙 酯在路易斯酸的催化下进行反应，直接关环得到中间体6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）-3H-喹 唑啉-4-酮；
[0013] 3)将上述步骤得到的6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）-3H-喹唑啉-4-酮与三氯氧磷 进行反应，得到6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉-4-氯；
[0014] 4)将上述步骤得到的6, 7-二（2-甲氧基乙氧基)_喹唑啉-4-氯与间胺基苯乙炔 反应，得到埃罗替尼。
[0015] 本发明的埃罗替尼的制备方法，以4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯腈为原 料，经还原，水解所得到的中间体2-胺基-4, 5-二（2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺直接与原甲 酸三乙酯关环得到埃罗替尼关键中间体6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）-3H-喹唑啉-4-酮，该 喹唑啉的氯代产物与间胺基苯乙炔反应，得到埃罗替尼。该制备方法避免经过甲脒中间体， 缩短了反应步骤，降低了反应成本，并提高了产率。
[0016] 在其中一些实施例中，步骤1)中，反应溶剂为水,水-二氧六环或水-乙醇；还原 剂为连二亚硫酸钠，铁，锌，钯碳或Raney Ni-水合肼；反应温度为0°C -40°c。其中，Raney Ni为雷尼镍，是一种作为氢活性催化还原剂的机金属化合物；上述水-二氧六环表示水和 二氧六环的混合溶剂；同样，水-乙醇表示水和乙醇的混合溶剂；Raney Ni-水合肼表示 Raney Ni和水合肼的混合还原剂。采用上述工艺条件，克服了传统合成方法中硝基还原使 用昂贵催化剂，以及反应时温度较高等缺陷。
[0017] 在其中一些实施例中，步骤1)中，反应溶剂为水；还原剂为Raney Ni-水合肼；反 应温度为20°C -40°C。
[0018] 在其中一些实施例中，步骤2)中，所述路易斯酸为三氟乙酸或三氟化硼乙醚；反 应溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，乙醇，甲醇中的至少一种。优选乙酸乙酯。
[0019] 在其中一些实施例中，步骤2)中，所述2-胺基-4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲 酰胺，原甲酸三乙酯，路易斯酸的用量摩尔比为1:1-1.5:0.05-0. 15,优选1:1.2:01 ;反应 温度为70-80°C，优选77°C。在上述反应条件下，既能促使反应充分进行，又可避免对原料 的浪费，同时，该反应条件温和，特别适合于工业化生产。
[0020] 在其中一些实施例中，步骤3)中，反应溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，二氧六环中的 至少一种。优选乙酸乙酯。
[0021] 在其中一些实施例中，步骤3)中，所述6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）-3H_喹唑 啉-4-酮与三氯氧磷的用量摩尔比为1:2-4,优选1:3 ;反应温度为60-80°C，优选70°C。在 上述反应条件下，既能促使反应充分进行，又可避免对原料的浪费。
[0022] 在其中一些实施例中，步骤4)中，反应溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇中的至少 一种。优选乙醇。
[0023] 在其中一些实施例中，步骤4)中，6，7-二（2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-氯与间 胺基苯乙炔的用量摩尔比为1 :1-1.3，优选1:1.1;反应温度为60-801：，优选701：。既能促 使反应充分进行，又可避免对原料的浪费。
[0024] 在其中一些实施例中，步骤4)中，采用重结晶的方法纯化埃罗替尼，所述重结晶的 溶剂为乙醇，异丙醇，正丁醇，正丙醇中的一种。优选正丁醇。采用上述溶剂，能够得到纯度 更高的重结晶产品。
[0025] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0026] 本发明的一种埃罗替尼的制备方法，以4, 5-二（2-甲氧基乙氧基)-2_硝基苯腈为 原料，经还原，水解所得到的中间体2-胺基-4, 5-二（2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺直接与原 甲酸三乙酯关环得到埃罗替尼关键中间体6, 7-二（2-甲氧基乙氧基）-3H-喹唑啉-4-酮， 避免经过甲脒中间体，缩短了反应步骤，降低了反应成本，并提高了产率。
[0027] 并且，该制备方法还克服了传统合成方法中硝基还原使用昂贵催化剂，以及环合 反应时温度较高等缺陷。同时，该制备方法中所有的反应条件均很温和，特别适合于工业化 生产。
【具体实施方式】
[0028] 以下结合具体实施例来详细说明本发明，但并不对本发明造成任何限制。
[0029] 以下实施例以以4, 5_二（2_甲氧基乙氧基）_2_硝基苯臆为原料，经还原，水解得 到的中间体2-胺基-4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酰胺直接与原甲酸三乙酯关环得到 6, 7-二（2-甲氧基乙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮，该喹唑啉的氯代产物与间胺基苯乙炔反应， 得到埃罗替尼。合成线路如下：
[0031] 实施例1
[0032] (1)化合物II (2-胺基-4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）苯甲酰胺）的合成。
[0033] 在(TC下，将化合物I (4, 5-二（2-甲氧基乙氧基）-2-硝基苯腈）214g，Raney Ni50g悬浮于约2L水中，机械搅拌，滴加含HlmL水合肼的水溶液500mL，滴加完毕，升至室 温(约20-30°C)，反应3h，TLC监控至反应完毕。加入氢氧化钠溶液调Ph值至11-12之间， 加入约2L二氯甲烷萃取2次，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到170g化合 物II的粗品，收率为83%。
[0034] 该化合物 Π 的表征数据为"H-NMRGOOMH