专利名称：一种盐酸埃罗替尼的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸埃罗替尼的合成方法，属于药物制备的技术领域。
背景技术：
盐酸埃罗替尼(erlotinib hydrochloride),商品名为塔西法(Tarceva)，化学名称为N- (3-こ炔苯)_6，7-ニ(甲氧己氧)-4-喹唑啉胺盐酸盐，其结构式见式I:
权利要求
1.一种盐酸埃罗替尼的合成方法，其特征在于该方法的步骤如下 a.将摩尔比为1:1 2:1.5 3的间硝基苯甲醛、弱碱和乙酸酐在20 180°C反应5 .15小时，冷却，倒入强碱溶液中，用有机溶剂萃取，水层在冰浴冷却下用浓盐酸调PH=2 3，抽滤，冰水洗涤，干燥，得到间硝基肉桂酸； b.将摩尔比为I:I 3的间硝基肉桂酸和溴素在有机溶剂中于20 100°C下反应2 .10小时，蒸除溶剂，重结晶得到2，3- 二溴-3- (3’ -硝基苯基)丙酸； c.将2，3-二溴-3-(3’-硝基苯基)丙酸溶于二甲基甲酰胺中，冰浴冷却到0°C，缓慢滴加三乙胺，滴加完毕后升至室温，搅拌5 15小时，加水，用有机溶剂萃取，洗涤，干燥，浓缩得到(Z) - β - ^ - (3’ -硝基苯基)-乙稀;2，3- 二漠-3- (3’ -硝基苯基)丙酸和二乙胺的摩尔比为1:1 3 ; d.将(Ζ)-β-溴-(3’-硝基苯基)-乙烯溶于二甲基甲酰胺中，O 50°C下分批加入金属氢化物，加完后反应I 5小时，加水，用有机溶剂萃取，洗涤，干燥，浓缩得到间硝基苯乙炔；(Ζ)-β -溴- (3’-硝基苯基)-乙烯和金属氢化物的摩尔比为I: I 5 ; e.将间硝基苯乙炔溶于有机溶剂中，加入到硫化钠水溶液中于20 100°C反应2 5小时，冷却，萃取，干燥，浓缩得到间氨基苯乙炔；间硝基苯乙炔和硫化钠的摩尔比为1:1 .10 ； f.将摩尔比为I:I I. 5的4-氯-6，7- 二- (2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉和间氨基苯乙炔在有机溶剂中于50 100°C反应2 15小时，冷却，抽滤，洗涤，干燥，得到盐酸埃罗替尼。
2.根据权利要求I所述的盐酸埃罗替尼的合成方法，其特征在于在a步骤中，所述的弱碱为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾；所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯。
3.根据权利要求I所述的盐酸埃罗替尼的合成方法，其特征在于在b步骤中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸或二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求I所述的盐酸埃罗替尼的合成方法，其特征在于在c步骤中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯或二甲苯。
5.根据权利要求I所述的盐酸埃罗替尼的合成方法，其特征在于在d步骤中，所述的金属氢化物为氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙；所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯或二甲苯。
6.根据权利要求I所述的盐酸埃罗替尼的合成方法，其特征在于步骤e中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氧六环、乙二醇、丙三醇中的一种或多种。
7.根据权利要求I所述的盐酸埃罗替尼的合成方法，其特征在于在步骤f中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸埃罗替尼的合成方法。具有如下工艺流程a.以间硝基苯甲醛为原料合成间硝基肉桂酸；b.溴加成得到2,3-二溴-3-(3’-硝基苯基)丙酸；c.脱羧和脱溴化氢得到(Z)-β-溴-(3’-硝基苯基)-乙烯；d.与金属氢化物反应得到间硝基苯乙炔；e.还原得到间氨基苯乙炔；f.与4-氯-6,7-二-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉反应得到盐酸埃罗替尼。本方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，收率较高，适于放大。
文档编号C07D239/94GK102675225SQ20121015245
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月16日 优先权日2012年5月16日
发明者孙丽文, 张俊, 朱锦桃, 李星 申请人:浙江理工大学