一种新的厄洛替尼相关物质及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及一种新的厄洛替尼相关物质及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 厄洛替尼（Erlotinib)，商品名特罗凯，是由罗氏公司开发的一种小分子靶向抗肿 瘤药物，它是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，该药于2004年首先被美国 FDA批准上市，用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌。厄洛替尼化学结构如下式所示：
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[0004] 药品中相关物质的种类和含量，会直接影响到上市药品的质量和安全性。因此，对 药品中的相关物质进行研宄具有十分重要的意义。厄洛替尼相关物质可用于厄洛替尼原料 药及制剂生产过程中产品的质量控制，为厄洛替尼质量标准的完善及人民群众安全用药提 供重要的指导。专利CN104003946报道了一种如下式所示的厄洛替尼相关物质的制备方 法，但是目前未见厄洛替尼其他相关物质的报道。
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[0006] 本发明公开了一种新的厄洛替尼相关物质6,6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧 基）-4H-(3, 4' -连二喹唑啉）-4-酮（式I)，并提供了该厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7' -四 (2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4' -连二喹唑啉）-4-酮的制备方法。
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【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于公开一种新的厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基乙 氧基）-4H- (3, 4' -连二喹唑啉）-4-酮，结构如式I所示：
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[0010] 所述的厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4' -连二喹 唑啉）-4-酮，其理化性质为：白色或类白色固体，熔点为246~249,分子式为C28H 34N4O9，分 子量为570. 60。
[0011] 所述的厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-连二喹唑 啉）-4_ 酮，其 ESI-MS 数据为：m/z 571. 2379 [M+H]+，593. 2194 [M+Na]+，1141. 4712 [2M+H]+， 1163. 4507[2M+Na]+。
[0012] 所述的厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4' -连二喹 唑啉）-4-酮，其1H NMR 数据为：? NMR(500MHz, CDCl3) δ :9.17 (s，lH, H-Ar) ,8.19 (s，lH，H -Ar), 7. 71 (s, 1H, H-Ar), 7. 53 (s, 1H, H-Ar), 7. 27 (s, 1H, H-Ar), 6. 95 (s, 1H, H-Ar), 4. 39 (t, J =4. 7Hz, 2H, CH2O), 4. 36 - 4. 31 (m, 2H, CH2O), 4. 29 (d, J = 5. 0Hz, 2H, CH2O), 4. 16 (s, 2H, CH 20), 3. 91 - 3. 88 (m, 4H, 2CH20), 3. 85 (t, J = 4. 7Hz, 2H, CH2O), 3. 78 (t, J = 4. 7Hz, 2H, CH2O), 3. 50 (s, 3H, CH3O)，3. 49 (d, J = 0· 9Hz, 6H, 2CH30)，3. 40 (s, 3H, CH3O)。
[0013] 所述的厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4' -连二喹 唑啉）-4-酮，其 13C NMR 数据为：130匪1?(1261取，〇)(：13)3:159.36，156.83，155.32，155· 26, 153. 11, 151. 15, 150. 58, 149. 48, 144. 07, 143. 61, 117. 34, 115. 24, 109. 71, 108. 12, 107. 59, 103. 36, 77. 28, 77. 03, 76. 77, 70. 72, 70. 58, 70. 50, 70. 33, 69. 04, 68. 93, 68. 90, 68. 76, 5 9. 41, 59. 34, 59. 31。
[0014] 所述的厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4' -连二 喹唑啉）-4-酮，其 HSQC 数据为：9.17-153.11，8.19-143.61，7.71 - 108.12,7.53 _ 107. 59, 7. 27 - 109. 71, 6. 95 - 103. 36, 4. 39 - 68. 93, 4. 34 - 68. 76, 4. 30 - 68. 90, 4. 16 -69. 04, 3. 89 - 70. 58, 3. 89 - 70. 33, 3. 85 - 70. 72, 3. 78 - 70. 50, 3. 50 - 59. 41, 3. 49 -59. 41, 3. 49 - 59. 34, 3. 40 - 59. 31 〇
[0015] 本发明的另一目的在于公开一种厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基 乙氧基）-4H-(3, 4'-连二喹唑啉）-4-酮的制备方法：化合物II 6, 7-双（2-甲氧基乙 氧基）喹唑啉-4-酮与化合物III 4-氯-6, 7-双（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉在强碱存 在下，在有机溶剂中加热反应，反应结束后蒸干溶剂，所得粗产品用硅胶柱色谱纯化可得 6, 6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-连二喹唑啉）-4-酮。
[0016] 其中，6, 7-双（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮、4-氯-6, 7-双（2-甲氧基乙氧 基）喹唑啉、强碱的摩尔比为1:1~3:1~5 ;反应温度为50~170°C ;
[0017] 所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环、四氢呋 喃、丙酮等的一种或两种以上混合；所述的强碱为氢化钾、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲 醇钠、乙醇钠中的一种或两种以上混合；所述的硅胶柱色谱的流动相为二氯甲烷-甲醇、氯 仿-甲醇、二氯甲烷-氯仿-甲醇中的一种或两种以上混合；
[0018] 反应方程式如下：
[0019]
[0020] 发明人还发现，该厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基乙氧 基）-4H-(3, 4'-连二喹唑啉）-4-酮为下述由6, 7-双（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮制 备4-氯-6, 7-双（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉反应的副产物，其中，氯化试剂为三氯氧磷、氯 化亚砜、草酰氯等的一种或两种以上混合。
[0021]
[0022] 因此，该厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基乙氧基）-4H- (3, 4' -连二喹 唑啉）-4-酮还可通过如下方法制备：由上述制备的4-氯-6, 7-双（2-甲氧基乙氧基）喹唑 啉粗品中经硅胶柱色谱或制备型液相分离得到该厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7' -四（2-甲 氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-连二喹唑啉）-4-酮。其中，所述的硅胶柱色谱的流动相为二氯甲 烷-甲醇、氯仿-甲醇、二氯甲烷-氯仿-甲醇中的一种或两种以上混合；制备型液相的流 动相为乙腈-水、甲醇-水、乙腈-甲醇-水中的一种或两种以上混合。
[0023] 本发明报道的该厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7' -四（2-甲氧基乙氧 基）-4H-(3, 4' -连二喹唑啉）-4-酮可以用作标准品或对照品对厄洛替尼原料药及制剂进 行质量控制和研宄。
[0024] 本发明的有益效果是：本发明公开了一种新的厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7' -四 (2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4' -连二喹唑啉）-4-酮，并且介绍了该厄洛替尼相关物质 6, 6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-连二喹唑啉）-4-酮的制备方法。本发明为 厄洛替尼原料药及制剂生产过程中产品的质量控制提供了条件，以期进一步为厄洛替尼 质量标准的完善和提高提供一定的指导。
【附图说明】
[0025] 图1为厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-连二喹 唑啉）-4-酮的ESI-MS图。
[0026] 图2为厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-连二喹 唑啉）-4-酮的1H NMR图。
[0027] 图3为厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-连二喹 唑啉）-4-酮的13C NMR图。
[0028] 图4为厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-连二喹 唑啉）-4-酮的HSQC图。
[0029] 图5为厄洛替尼相关物质6, 6'，7, 7'-四（2-甲氧基乙氧基）-4H-(3, 4'-连二喹 唑啉）-4-酮的HPL