一种厄洛替尼盐酸盐的精制方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药化合物的制备领域，特别涉及厄洛替尼的精制方法。
【背景技术】
[0002]盐酸厄洛替尼，即N-(3-乙炔苯基)-6，7-双(2-甲氧乙氧基)_4_喹啉胺盐酸盐，临床上用于于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。其对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。
[0003]厄洛替尼的作用途径与化疗不同，是一种靶向治疗药物，可特异性地针对肿瘤细胞作用，抑制肿瘤的形成和生长。它是一种小分子化合物，可抑制人表皮生长因子受体(EGFR)的信号传导途径，是表皮生长因子(又可称HERl)信号传导通路的关键组分，在多种肿瘤细胞的形成及生长中都扮演了重要的角色。厄洛替尼通过抑制酪氨酸激酶的活性的方式来抑制肿瘤生长，而酪氨酸激酶是EGFR细胞内的重要组成部分之一。
[0004]中国专利00817848.8中公开了厄洛替尼盐酸盐的精制方法，在该专利实施例5中，公开了用乙醇-水作为溶剂系统对盐酸厄洛替尼进行重结晶的方法。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种新的厄洛替尼盐酸盐的精制方法，该方法操作简单，收率高，成品纯度高，杂质少。
[0006]本发明的技术方案如下:
[0007]—种厄洛替尼盐酸盐的精制方法，包括以下步骤:
[0008]I)在氮气或惰性气体的保护下，将盐酸厄洛替尼粗品在DMF (二甲基甲酰胺)和水的混合溶剂中加热回流至溶解，溶液澄清；
[0009]2)将溶液温度将至沸点以下，加入活性炭，搅拌l_3h，然后趁热过滤；
[0010]3)滤液减压蒸馏，脱除部分DMF和水混合溶剂；
[0011]4 )搅拌3?5小时，使溶液缓慢冷却到20-25 °C析出固体；
[0012]5)过滤，固体干燥得到厄洛替尼盐酸盐。
[0013]上述步骤I)优选在氮气或氩气的保护下进行，回流温度控制在78_85°C (溶液内部温度)；盐酸厄洛替尼粗品与DMF、水的重量比为0.17?0.19: 2?3: 0.6?0.9。
[0014]上述步骤2)溶液降温后加入活性炭进行脱色，活性炭的用量通常是盐酸厄洛替尼粗品的4%?7% (重量百分比)。
[0015]上述步骤3)减压蒸馏一般是脱除30-40%重量的DMF和水混合溶剂。相对于现有的用乙醇-水作为溶剂系统对盐酸厄洛替尼进行重结晶的纯化方法，本发明使用DMF和水对盐酸厄洛替尼进行精制，操作简单，条件温和，而且产品收率高、纯度高、杂质少，适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0016]以下通过实施例对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
[0017]实施例1
[0018]利用DMF和水混合溶剂纯化盐酸厄洛替尼粗品，具体步骤如下:
[0019]I)氩气保护下，向3L反应瓶中加入盐酸厄洛替尼粗品186g、DMF2.45kg、去离子水784g，加热到回流，内部温度为80°C ；
[0020]2)待盐酸厄洛替尼粗品溶清后，降温至沸点以下，加入9.Sg活性炭，继续搅拌2h，然后趁热过滤；
[0021]3)滤液减压蒸馏，脱去约30-40%重量的DMF和水的混合溶剂；
[0022]4)在搅拌下缓慢冷却到20-25°C，搅拌时间3_5小时，析出固体；
[0023]5)过滤，固体干燥得到172g产品。
[0024]产品收率92.2%(结晶收率88-95%)，HPLC检测产品中杂质〈0.1% (重量百分比)。
[0025]对比例I
[0026]利用乙醇和水混合溶剂纯化盐酸厄洛替尼粗品，具体步骤如下:
[0027]I)氩气保护下，向3L反应瓶中加入盐酸厄洛替尼粗品186g、无水乙醇2.45kg、去离子水784g，加热到回流，内部温度为80°C ；
[0028]2)待盐酸厄洛替尼粗品溶清后，降温至沸点以下，加入9.Sg活性炭，继续搅拌2h，然后趁热过滤；
[0029]3)滤液减压蒸馏，脱去约30-40%重量的乙醇和水的混合溶剂；
[0030]4)在搅拌下缓慢冷却到20-25°C，搅拌时间3_5小时，析出固体；
[0031]5)过滤，固体干燥得到135g产品。
[0032]产品收率72.5%，HPLC检测产品中杂质〈0.2% (重量百分比)。
【主权项】
1.一种厄洛替尼盐酸盐的精制方法，包括以下步骤: 1)在氮气或惰性气体的保护下，将盐酸厄洛替尼粗品在DMF和水的混合溶剂中加热回流至溶解，溶液澄清； 2)将溶液温度将至沸点以下，加入活性炭，搅拌l_3h，然后趁热过滤； 3)滤液减压蒸馏，脱除部分DMF和水混合溶剂； 4)搅拌3?5小时，使溶液缓慢冷却到20-25°C，析出固体； 5)过滤，固体干燥得到厄洛替尼盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的厄洛替尼盐酸盐的精制方法，其特征在于，步骤I)在氮气或氩气的保护下进行，回流温度控制在78-85°C。
3.根据权利要求1所述的厄洛替尼盐酸盐的精制方法，其特征在于，步骤I)中盐酸厄洛替尼粗品与DMF、水的重量比为0.17?0.19: 2?3: 0.6?0.9。
4.根据权利要求1所述的厄洛替尼盐酸盐的精制方法，其特征在于，步骤2)活性炭的加入量是盐酸厄洛替尼粗品重量的4%?7%。
5.根据权利要求1所述的厄洛替尼盐酸盐的精制方法，其特征在于，步骤3)减压蒸馏脱除30-40%重量的DMF和水混合溶剂。
【专利摘要】本发明公开了一种厄洛替尼盐酸盐的精制方法。在氮气或惰性气体的保护下，将盐酸厄洛替尼粗品在DMF和水的混合溶剂中加热回流至溶液澄清，然后降温加入活性炭脱色，过滤，滤液通过减压蒸馏脱除部分DMF和水混合溶剂，再在搅拌下使溶液缓慢冷却到20-25℃，析出固体，过滤，固体干燥得到厄洛替尼盐酸盐。该方法操作简单，收率高，成品纯度高，杂质少。
【IPC分类】C07D239-94
【公开号】CN104672151
【申请号】CN201310611087
【发明人】易崇勤, 邹明琛, 郭欲晓, 谢小飞, 郑少辉, 马德君
【申请人】北大方正集团有限公司, 方正医药研究院有限公司, 北大医疗产业集团有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2013年11月26日