一种厄洛替尼的新杂质及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种厄洛替尼合成相关的新杂质及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 盐酸厄洛替尼（ErlotinibHydrochloride,特罗凯)，是用于治疗对至少一种化疗 方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC)的创新药物，由罗氏公司生产，是全球 首个被证明维持治疗在不同临床特征人群和具有不同生物标志物特征人群中能广泛获益 的EGFR-TKI。2004年11月获得美国FDA批准，2005年9月获欧盟批准上市。FDA于2005 年也批准了厄洛替尼与吉西他滨联合用于晚期胰腺癌的治疗，成为近10年来首个被批准 的晚期胰腺癌治疗药物。2007年被中国食品药品监督管理局批准上市，用于晚期非小细胞 肺癌（NSCLC)既往化疗失败后的三线治疗。目前已在全球超过75个国家批准上市。盐酸 厄洛替尼为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK)，其通过在细胞内与三磷酸腺 苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻滞向下游增殖信 号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖或配体外依赖的ffiR-1/EG-FR的活性，达到抑制癌细胞增 殖作用。
[0003] 现有文献和资料报道的厄洛替尼相关杂质主要有：厄洛替尼杂质A、杂质B、杂质 C、杂质C、杂质A，杂质Chloro,杂质DidesmethylMetabolite，杂质HydroxyMetabilite， 杂质Lactam,等等。
[0004] 对于厄洛替尼合成工艺当中产生的新颖结构杂质的研究，是一种动态发展和不断推进 的过程。对该杂质的深入研究有助于厄洛替尼原料药的杂质分析，从而进一步完善厄洛替 尼原料药的质量标准，提高该原料药的质量水平，为人民群众用药安全提供保障。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了一种厄洛替尼合成相关的新杂质，S卩：3_ (3-乙炔基苯基）-6, 7-双 (2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4 (3H)-亚胺，其具有如下所示式I化合物的化学结构：
[0006]本发明的又一个目的是提供制备如式I所示的厄洛替尼有关杂质的方法，其特征 在于，该方法是通过对式II化合物与式III化合物的合成反应条件的精密控制来合成目标 物，并经由柱层析分离和重结晶精制，得到该杂质的高纯品，具体包括如下步骤：
(a) 将N'-[2-氰基-4, 5-双（2-甲氧基乙氧基）苯基]-N，N-二甲基-甲脒(式II化 合物）与间氨基苯乙炔(式III化合物)，以及乙酸的混合物，在温度95~105°C搅拌加热 20 ~40min; (b) 降温至85~90°C，滴加体积比为4 :1的叔丁醇/水混合溶剂，或者体积比为5 :1 的异丙醇/水混合溶剂，保温下搅拌反应25~45min; (c) 反应完毕，冷却至室温，减压条件下浓缩反应液，得到含有目标物(式I)的粗品； (d) 使用柱层析方法，将粗品中的式化合物进行分离，并进一步精制。
[0007]进一步地，上述步骤（a)中，式II化合物：式III化合物：乙酸的重量比为2 :1:10 ~12。
[0008]进一步地，步骤（b)中，滴加的混合溶剂的体积是步骤（a)中乙酸体积的0. 2~0. 3 倍。
[0009]进一步地，步骤（d)中，所述柱层析方法中所使用的洗脱剂是二氯甲烷/甲醇=60:I(v/v)〇
[0010] 更进一步地，步骤（d)中，所述的"精制"可以具体包含如下步骤，S卩：将式I化合 物粗品加入异丙醇和乙酸乙酯混合溶剂中，加热回流，趁热过滤，滤液在-5~0°C下，静置 析晶7~8h，干燥，得到厄洛替尼杂质（式I)的高纯品，其中，异丙醇：乙酸乙酯=4~5 :1 (v/v)〇
[0011] 更进一步地，步骤（d)中，所述的"精制"可以具体包含如下步骤，S卩：将式I化合 物粗品加入乙醇和甲基叔丁基醚混合溶剂中，加热回流，趁热过滤，滤液在-5~0°C下，静 置析晶7~8h，干燥，得到厄洛替尼杂质（式I)的高纯品，其中，乙醇：甲基叔丁基醚=6~ 7：1 (v/v)〇
[0012] 鉴于该厄洛替尼杂质式I化合物的发现在厄洛替尼的质量研究中具有重要意义， 发明人还请求保护将式I化合物作为杂质对照品在厄洛替尼原料药的含量分析和质量控 制当中的应用。
[0013] 本发明的有益技术效果如下： 本发明报道了厄洛替尼的一种新结构杂质，即3- (3-乙炔基苯基）-6, 7-双（2-甲氧 基乙氧基）喹唑啉-4 (3H)-亚胺，以及将其作为杂质对照品在厄洛替尼原料药的含量分析 和质量控制当中的应用。在药物研发和质量控制的过程当中，新杂质的发现和制备往往对 于该药物品种的质量研究具有不容忽视的重要作用。针对厄洛替尼的质量控制，本发明人 通过对合成工艺的细致探究，发现并确证了该杂质的存在，还摸索了操作简便的实验方法， 能够稳定地制备和供应该杂质，确保其十分方便地应用于厄洛替尼生产中的杂质定性及定 量分析，从而可以提高厄洛替尼的质量标准，为厄洛替尼的安全用药提供重要指导意义。
[0014] 本发明还提供了一种高效制备该杂质(式I)的方法，该方法是通过对式II化合物 与式III化合物的合成反应条件的精密控制来合成目标物(式I)，并经由柱层析分离和重 结晶精制，得到该杂质的高纯品。该方法合成路线较短，操作简便，反应时间较短，产品纯度 高（HPLC纯度达99. 2%以上)，十分有利于作对照品研究。
【附图说明】
[0015] 图1厄洛替尼杂质(式I)的核磁氢谱 图2厄洛替尼杂质(式I)的核磁碳谱 图3厄洛替尼杂质(式I)的DEPT谱 图4厄洛替尼杂质(式I)的质谱TOFMSES+ 图5厄洛替尼杂质(式I)的质谱TOFMSES-图6厄洛替尼杂质(式I)的红外光谱 图7厄洛替尼杂质(式I)的高效液相纯度谱
【具体实施方式】
[0016] 应该理解，本领域技术人员给予此处公开的内容，可以对本发明进行各种不偏离 本发明精神和范围内的各种修改和改进。它们都应当落在本申请的权利要求定义的专利保 护范围内。此外，应该理解，此处提供的实施例仅用于说明本发明的目的，而不应理解为对 本发明的限制。
[0017] 下面结合具体实施例对本发明进一步详细描述。
[0018] 实施例IN'-[2-氰基-4, 5-双（2-甲氧基乙氧基）苯基]-N，N-二甲基-甲脒的 制备该制备方法可参考OrganicProcessResearch&Development2007,11 :813_816,具 体如下： 将2-氨基-4, 5-双（2-甲氧基乙氧基）苯腈）70g，DMF-DMA (N，N-二甲基甲酰胺二 甲基缩酸）34. 5g，甲苯350mL，冰乙酸4mL的混合物，机械搅拌均匀，升温至80~90°C反应 3~4h，反应完毕，减压浓缩，将浓缩后的油状物中加入乙酸乙酯60mL，加入甲基叔丁基醚 IOOmL,加热溶解澄清后，降温析晶，即：在温度15~20°C搅拌2h，接着在温度0~5°C搅 拌lh，抽滤得固体，在温度20~25°C减压干燥4~5h，得式II化合物73g，收率88%。
[0019] 实施例2杂质(式I)的制备 将N'-[2-氰基-4, 5-双（2-甲氧基乙氧基）苯基]-N，N-二甲基-甲脒(式II化合物） 6〇g，与间氨基苯乙炔(式III化合物)30g，以及乙酸300mL的混合物，在温度95~105°C搅 拌加热20~40min;降温至85~90°C，滴加体积比为4 :1的叔丁醇/水混合溶剂60mL，保 温下搅拌反应25min;反应完毕，冷却至室温，减压条件下浓缩反应液，得到含有目标物(式I)的粗品约91g;使用柱层析方法，洗脱剂是二氯甲烷/甲醇=60 :1 (v/v)