一种喹啉衍生物的三组分反应体系合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种喹啉衍生物的合成方法，更特别地涉及一种喹啉衍生物的三组分 体系合成方法，属于医药中间体合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 喹啉，又称苯并吡啶，是一种非常重要的有机杂环化合物，其通常可用于制备烟酸 类及羟基喹啉类药物，以及菁蓝色素、感光色素、农药8-羟基喹啉酮等产品，具有广泛的实 际应用价值。因而，喹啉类化合物的有机合成一直受到广大研究人员的瞩目。
[0003] 近年来，C-H的直接功能化反应是一类被广泛使用的用于高效和选择性构建C-C 键的方法。2004年，科研人员就首次提出了一种CDC(交叉脱氢偶联）反应，其采用铜催化 实现了N-苯基四氢异喹啉与苯乙炔的反应。
[0004] 自此以后，有关CDC反应方法的研究得到了快速的发展。如以下示例：
[0005] JiaXiaodong等（"CatalyticRadicalCationSaltInducedCsp3-H FunctionalizationofGlycineDerivatives:SynthesisofSubstituted Quinolines"，OrganicLetters, 2012, 14, 4030-4033)报道了一种甘氨酸衍生物与苯乙稀 类化合物的偶联环化反应，实现了喹啉类衍生物的成功制备，其反应式如下：
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[0007] JiaXiaodong等（"CatalyticOxidationofC(sp3)-HBondsInduced byaRadicalCationSalt:ConstructionofI,4-DihydropyridinesUsinga Fragment-ReassemblyStrategy"，Adv.Synth.Catal.，2014, 356, 1210-1216)报道了一种 1，4-二氢吡啶类化合物的合成方法，其采用阳离子盐自由基催化诱导甘氨酸衍生物反应， 实现了分子间的环化偶联，其反应式如下：
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[0009] 然而现有技术对于采用⑶C类方法制备2, 4-二芳基喹啉类的衍生物的研究却鲜 有报道，更没有使用三种简单组分来一步合成喹啉衍生物的现有技术，进一步地对于如何 改善该类化合物的合成收率研究更是未见报道。基于这些问题，本发明人旨在提出一种通 过三组分反应体系进行反应，从而一步合成得到喹啉衍生物的新型合成方法，并通过对试 剂种类的筛选和组合有效促进反应进行，最终达到高收率的目的，具有广泛的工业应用前 景。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（IV)所示喹啉衍生物的合成 方法，
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[0013] 所述方法包括：在氧气氛围下，于催化剂、活化剂和含氮配体存在下，下式（I)化 合物、下式（II)化合物和下式（III)化合物在有机溶剂中发生环化反应，从而得到所述式 (IV)化合物，
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[0015] 其中，R1、私各自独立地选自H、C ^C6烷基、C ^(^烷氧基或卤素；
[0016] X为卤素。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基的含义是指上 述的(；-(： 6烷基与氧原子相连后的基团。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元 素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
[0020] 其中，X最优选为Br。
[0021 ] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为茂铁类化合物。
[0022] 其中，所述茂铁类化合物为二茂铁、氨基二茂铁、氰基二茂铁或乙酰基二茂铁，最 优选为乙酰基二茂铁。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述活化剂N- 丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲磺酰 基）亚胺盐与Et2SiH2 (二乙基硅烷）的混合物，其中N- 丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲烷磺 酰）亚胺盐与Et2SiH2的摩尔比为1:0. 1-0. 2,优选为1:0. 15。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述含氮配体为卟啉、2, 2'-联吡啶或邻菲罗啉中的 任何一种，最优选为卟啉。
[0025]在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为苯、乙醇、聚乙二醇400 (PEG-400)、乙腈、 DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO(二甲基亚砜）、NMP(N-甲基吡咯烷酮）、甲苯、聚乙二醇 200 (PEG-200)中的任意一种，最优选为PEG-200。
[0026] 所述溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可进行合适的选择和确定， 例如便于反应进行以及后处理即可。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 5-2. 5,非限定性地例如可1:1. 5、1:2或1:2. 5。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（III)化合物的摩尔比为 1:2-3,非限定性地例如可1:2、1:2. 5或1:3。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 04-0. 1，非限定性地例如可为 1:0. 04、1:0. 06、1:0. 08 或 1:0. 1。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与活化剂的摩尔比为 1:0. 04-0. 08,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述活化剂的两种组分的摩尔用量 之和的比为 1:0. 04-0. 08,例如可为 1:0. 04、1:0. 06 或 1:0. 08。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与含氮配体的摩尔比为 1:0. 06-0. 1，例如可为 1:0. 06、1:0. 08 或 1:0. 1。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-80°C，例如可为50°C、60 °C、70°C或 80 cC〇
[0033] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为6-10小时，例如可为6小时、8小时或10 小时。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理为：反应完毕后，趁热过滤， 滤液中加入适量碳酸钠的甲醇饱和溶液，将所得的混合液使用二氯甲烷萃取三次，合并有 机相，将有机相用去离子水充分洗涤，所得有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，残留物经 300-400目硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:3的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱液，从而得 到式（III)化合物。
[0035] 如上所述，本发明提供了一种通过三组分反应体系进行反应，从而一步合成得到 喹啉衍生物的新型合成方法，所述合成方法通过催化剂、活化剂、含氮配体以及溶剂的组合 选择和使用，从而相互之间发挥了协同作用，可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成
技术领域具有良好的应用前景和广阔的工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0036] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0037] 实施例1
[0038]
[0039] 在氧气氛围下，向适量溶剂PEG-200中，加入IOOmmol上式（I)化合物、150mmol上 式（II)化合物、200mmol上式（III)化合物、4mmol催化剂乙酰基二茂铁、4mmol活化剂（为 摩尔比1:0. 1的N-丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲磺酰基）亚胺盐与Et2SiH2(二乙基硅烷） 的混合物）和6_〇1含氮配体卟啉，加热升温至50°C，并在该温度下搅拌反应10小时。
[0040] 反应完毕后，趁热过滤，滤液中加入适量碳酸钠的甲醇饱和溶液，将所得的混合液 使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，将有机相用去离子水充分洗涤，所得有机相用无水硫 酸镁干燥，真空浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:3的石油醚和乙 酸乙酯混合液为洗脱液，从而得到上式（III)化合物，产率为98. 2%。
[0041]1H NMR (CDCl3, 400MHz):S:8. 23 (d，J=7. 3Hz，2H)，8. 14 (d，J= 8. 6Hz，1H)，7. 82 (s，1H)，7. 67 (s，1H)，7. 63-7. 51 (m，8H)，7. 51-7. 43 (m，1H)，2. 52 (s，3H)。
[0042]HRMS(ESI) ([M+H]+) :295. 14〇
[0043] 实施例2
[0044]
[0045] 在氧气氛围下，向适量溶剂PEG-200中，加入IOOmmol上式（I)化合物、200mmol上 式（II)化合物、250mmol上式（III)化合物、7mmol催化剂乙酰基二茂铁、6mmol活化剂（为 摩尔比1:0. 15的N-丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲磺酰基）亚胺盐与Et2SiH2(二乙基硅 烷）的混合物）和Smmol含氮配体卟啉，加热升温至60°C，并在该温度下搅拌反应8小时。
[0046] 反应完毕后，趁热过滤，滤液中加入适量碳酸钠的甲醇饱和溶液，将所得的混合液 使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，将有机相用去离子水充分洗涤，所得有机相用无水硫 酸镁干燥，真空浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:3的石油醚和乙 酸乙酯混合液为洗脱液，从而得到上式（III)化合物，产率为97. 9%。
[0047] 1HNMR(CDC13, 400MHz) : 8 ：8. 28-8. 17(m, 3H),