7. 92(d,J= 2. 3Hz, 1H)，7. 85 (s, 1H)，7. 66 (dd,J= 9. 0, 2. 3Hz, 1H)，7. 61-7. 46 (m, 8H)。
[0048] HRMS(ESI) ([M+H]+) :315. 08〇
[0049] 实施例3
[0050]
[0051] 在氧气氛围下，向适量溶剂PEG-200中，加入IOOmmol上式（I)化合物、250mmol 上式（II)化合物、300mmol上式（III)化合物、IOmmol催化剂乙酰基二茂铁、8mmol活化剂 (为摩尔比1:0.2的N-丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲磺酰基）亚胺盐与Et2SiH2(二乙基 硅烷）的混合物）和IOmmol含氮配体卟啉，加热升温至80°C，并在该温度下搅拌反应6小 时。
[0052] 反应完毕后，趁热过滤，滤液中加入适量碳酸钠的甲醇饱和溶液，将所得的混合液 使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，将有机相用去离子水充分洗涤，所得有机相用无水硫 酸镁干燥，真空浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:3的石油醚和乙 酸乙酯混合液为洗脱液，从而得到上式（III)化合物，产率为97. 6%。
[0053] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : S : 8. 17 (d，J = 7. 0Hz，2H)，8. 11 (d，J = 8. 4Hz，1H)，7. 75 (s，1H)，7. 69 (s，1H)，7. 62-7. 41 (m，6H)，7. 09 (d，J = 7. 1Hz，2H)，3. 95 (s，3H)，2. 47 (s，3H)。
[0054]HRMS(ESI) ([M+H]+) :325. 15〇
[0055] 实施例4
[0056]
[0057] 在氧气氛围下，向适量溶剂PEG-200中，加入IOOmmol上式（I)化合物、200mmol上 式（II)化合物、250mmol上式（III)化合物、6mmol催化剂乙酰基二茂铁、7mmol活化剂（为 摩尔比1:0. 15的N-丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲磺酰基）亚胺盐与Et2SiH2(二乙基硅 烷）的混合物）和9_〇1含氮配体卟啉，加热升温至70°C，并在该温度下搅拌反应7小时。
[0058] 反应完毕后，趁热过滤，滤液中加入适量碳酸钠的甲醇饱和溶液，将所得的混合液 使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，将有机相用去离子水充分洗涤，所得有机相用无水硫 酸镁干燥，真空浓缩，残留物经300-400目硅胶柱色谱纯化，以体积比为1:3的石油醚和乙 酸乙酯混合液为洗脱液，从而得到上式（III)化合物，产率为98. 3%。
[0059] 1HNMR(CDC13, 400MHz) : 8 ：8. 19-8. 14 (m, 3H), 7. 78 (s, 1H), 7. 71 (d,J= 7. 9Hz, 2H)，7. 58 (s, 2H)，7. 53 (t,J= 6. 9Hz, 2H)，7. 51-7. 38 (m, 3H)，2. 52 (s, 3H)。
[0060] HRMS(ESI) ([M+H]+) : 375. 04。
[0061] 实施例 5-16
[0062] 实施例5-8 :分别将实施例1-4中的催化剂由乙酰基二茂铁替换为二茂铁，其它操 作均相同，从而得到了实施例5-8。
[0063] 实施例9-12 :分别将实施例1-4中的催化剂由乙酰基二茂铁替换为氨基二茂铁， 其它操作均相同，从而得到了实施例9-12。
[0064] 实施例13-16 :分别将实施例1-4中的催化剂由乙酰基二茂铁替换为氰基二茂铁， 其它操作均相同，从而得到了实施例13-16。
[0065] 结果如下表1所示：
[0066]表1
[0067]
[0068] 实验结果表明，催化剂种类的不同会引起反应催化效果的显著差别，虽然同为茂 铁类催化剂，但乙酰基二茂铁具有最好的催化效果，而其它的茂铁类化合物的催化效果均 有显著降低。
[0069]实施例17-24
[0070] 实施例17-20 :分别将实施例1-4中的含氮配体由卟啉替换为2, 2'-联吡啶，其它 操作均相同，从而得到了实施例17-20。
[0071] 实施例21-24:分别将实施例1-4中的含氮配体由卟啉替换为邻菲罗啉，其它操作 均相同，从而得到了实施例21-24。
[0072] 结果如下表2所示：
[0073] 表 2
[0074]
[0075] 由此可见，含氮配体的种类同样显著影响着最终的反应结果，其中，卟啉具有最好 的效果。
[0076] 实施例 25-36
[0077] 实施例25-28 :分别将实施例1-4中的活化剂由双组分替换为其中的单一组分 N-丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲磺酰基）亚胺盐（其用量为原来两种组分的总用量），其 它操作均相同，从而得到了实施例25-28。
[0078] 实施例29-32 :分别将实施例1-4中的活化剂由双组分替换为其中的单一组分 Et2SiH2(其用量为原来两种组分的总用量），其它操作均相同，从而得到了实施例29-32。
[0079] 实施例33-36 :实施例1-4中均未加入活化剂，其它操作均不变，从而得到了实施 例33-36。
[0080] 结果如下表3所示：
[0081]表3
[0082]
[0083] 注："一"表示无。
[0084] 由此可见，双组分活化剂的使用可以极大地提高产物产率，而当使用其中的任何 一种单组分时，均导致产率有显著降低。而当不使用活化剂时，则产率很低，已经失去了研 究和应用的意义。这证明了N- 丁基-N-甲基哌啶双（三氟甲磺酰基）亚胺盐和Et2SiHjg 够发挥独特的协同效果，从而活化了反应，提高了产率。
[0085]实施例37-44
[0086] 除将实施例1-4中的溶剂由PEG-200替换为如下的溶剂外，其它操作均不变，从而 得到了实施例37-44,所使用的溶剂、对应关系和产物产率见下表4。
[0087]表 4
[0088]
[0089] 由此可见，溶剂的种类对于最终的产物产率有一定程度的影响，但PEG-200具有 最好的效果，甚至要远高于非常类似的PEG-400。
[0090] 综合上述，本发明提供了一种通过三组分反应体系进行反应，从而一步合成得到 喹啉衍生物的新型合成方法，所述方法通过催化剂、活化剂、含氮配体和溶剂的综合选择， 从而使得它们之间发挥了独特的协同效果，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体 合成领域具有良好的应用潜力和工业化前景。
[0091] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种下式（IV)所示哇嘟衍生物的合成方法，所述方法包括：在氧气氛围下，于催化剂、活化剂和含氮配体存在下，下式（I)化合物、 下式（II)化合物和下式（III)化合物在有机溶剂中发生环化反应，从而得到所述式（IV) 化合物，其中，Ri、R2各自独立地选自H、C1-Ce烷基、C1-Ce烷氧基或面素； X为面素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为茂铁类化合物，所述茂铁 类化合物为二茂铁、氨基二茂铁、氯基二茂铁或乙酷基二茂铁，最优选为乙酷基二茂铁。3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述活化剂N-下基-N-甲基赃晚 双（S氣甲横酷基）亚胺盐与化2SiH2(二乙基硅烷）的混合物，其中N-下基-N-甲基赃晚 双氣甲烧横酷）亚胺盐与化zSiHz的摩尔比为1:0. 1-0. 2,优选为1:0. 15。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述含氮配体为化嘟、 2, 2' -联化晚或邻菲罗嘟中的任何一种，最优选为化嘟。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为苯、乙醇、聚乙二 醇400 (PEG-400)、乙腊、DMF(N,N-二甲基甲酯胺）、DMSO(二甲基亚讽）、NMP(N-甲基化咯 烧酬）、甲苯、聚乙二醇200 (阳G-200)中的任意一种，最优选为阳G-200。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与式（II) 化合物的摩尔比为1:1. 5-2. 5。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与式（III) 化合物的摩尔比为1:2-3。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与催化剂 的摩尔比为1:0. 04-0. 1。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与活化剂 的摩尔比为1:0. 04-0. 08。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与含氮配 体的摩尔比为1:0. 06-0. 1。
【专利摘要】本发明涉及一种下式(IV)所示喹啉衍生物的合成方法，所述方法包括：在氧气氛围下，于催化剂、活化剂和含氮配体存在下，下式(I)化合物、下式(II)化合物和下式(III)化合物在有机溶剂中发生环化反应，从而得到所述式(IV)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；X为卤素。所述方法通过催化剂、活化剂、含氮配体和溶剂的综合选择，从而使得它们之间发挥了独特的协同效果，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域具有良好的应用潜力和工业化前景。
【IPC分类】C07D215/18, C07D215/14, C07D215/12, C07D215/04
【公开号】CN105001156
【申请号】CN201510373794
【发明人】李公元
【申请人】李公元
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年6月30日