布帕尼西中间体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种 可能用于转移性乳腺癌治疗药物布帕尼西的制备方法。
【背景技术】
[0002] 布帕尼西（Buparlisib，亦称BMK120)是由诺华（Novartis)制药公司开发的一种 磷脂酰肌醇3激酶（PIK3)抑制剂，无论在单独或联合内分泌治疗雌激素受体阳性乳腺癌细 胞株，还是在异种移植中都显示出了较强的抗肿瘤活性。Buparlisib治疗转移性乳腺癌研 究正处于III期临床和验证性I/II期临床阶段；联合氟维司群治疗绝经后妇女激素受体阳 性、HER2-局部晚期或联合芳香酶抑制剂（Al)治疗转移性乳腺癌的研究处于III期临床阶 段；联合氟维司群治疗绝经后妇女激素受体阳性、J1ER2-，以前曾接受芳香酶抑制剂治疗或 以mTOR抑制剂为基础治疗的局部晚期或转移性乳腺癌的研究处于III期临床阶段；联合紫 杉醇治疗J1ER2-、不能手术的局部晚期或转移性乳腺癌研究处于III期临床阶段；联合氟维 司群治疗绝经后妇女雌激素受体阳性转移性乳腺癌研究处于I期临床阶段。因该药物尚处 于临床研究阶段，并未正式上市，不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为"布 帕尼西"。
[0003] 布帕尼西的化学名为：5-[2,6_二（4-吗啉基）-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基）-2-吡 啶胺，其结构式为：
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[0005] 国际专利TO2007084786、TO2012109423、TO2014064058、TO 2012044727和 TO2013014448报道了布帕尼西及其主要中间体的合成方法，其制备步骤包括吡啶衍生物、 嘧啶衍生物以及两者之间的耦合。其中吡啶衍生物是通过2-氨基-4-三氟甲基吡啶进行 卤代反应或进而进行硼酯化反应，而嘧啶衍生物则以2,4,6-三氯嘧啶为原料，通过引入吗 啉基或硼酸酯等官能团，继而实现偶联反应制备得到布帕尼西（I)。
[0006]
[0007] 分析上述两条合成路线A和B，其基本思路均是依次通过Suzuki反应即铃木反应 来实现的。显然，硼酸酯的制备以及铃木反应均需要使用贵金属催化剂和硼试剂，加之吡啶 及嘧啶环上不同官能团的引入，会因为其亲电或亲核性质的微小差异，产生各类副反应，使 整个制备过程产生副反应多、成本高以及反应复杂等缺点。
[0008] 针对现存的工艺缺陷，开发出工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤其是 寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意 义。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的 布帕尼西（Buparlisib，I)的制备方法。
[0010] 本发明设计并制备了如式II所示的化合物3_[(6_氨基-4-三氟甲基）吡 啶-3-基]-(6-氧代-丙酸酯，
[0011]
[0012] 其中R为1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基。
[0013] 其制备方法包括如下步骤：4_三氟甲基-3-吡啶甲酸（III)与硝化剂发生硝 化反应制得6-硝基-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸（IV)，所述6-硝基-4-三氟甲基-3-吡 啶甲酸（IV)与丙二酸单酯在氯化镁作用下发生缩合反应制得3-[(6_硝基-4-三 氟甲基）吡啶-3-基]-P-氧代-丙酸酯（V)，所述3-[(6_硝基-4-三氟甲基）吡 啶-3-基]-(6-氧代-丙酸酯（V)与还原剂发生还原反应制得3-[(6_氨基-4-三氟甲基） 吡啶-3-基]-0 -氧代-丙酸酯（II)。
[0014]
[0015] 所述硝化反应的硝化剂为硝酸、硝酸钾或硝酸钠。
[0016] 所述硝化反应的催化剂为浓硫酸。
[0017] 所述硝化反应的温度为0-60 °C，优选15-25 °C。
[0018] 所述缩合反应原料6-硝基-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸（IV)与丙二酸单酯的投料 摩尔比为1 : 1-3,优选1 : 2. 0。
[0019] 所述缩合反应原料丙二酸单酯为1-6个碳原子的烷基酯、苯基酯或苄基酯，优选 甲基酯或乙基酯，更优选乙基酯。
[0020] 所述缩合反应的催化剂为氯化镁。
[0021] 所述缩合反应的温度为25至150°C，优选90-120°C。
[0022] 所述缩合反应的溶剂为1，2_二氯乙烷、甲苯、碳酸二甲酯、二氧六环、二甲亚砜、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺。
[0023] 所述还原反应的还原剂为铁、锌、锡、保险粉或水合肼，优选水合肼。
[0024] 所述还原反应的还原剂为水合肼时，添加质量百分数1-10 %的活性炭和三氯化 铁，可以促进反应的进行。
[0025] 所述还原反应的溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇或异丙醇，优选乙醇或甲醇。
[0026] 所述还原反应的温度为25-90°C，优选45-75°C。
[0027] 本发明还提供了利用中间体3- [ (6-氨基-4-三氟甲基）吡啶-3-基]-P-氧 代-丙酸酯（II)制备布帕尼西（I)的方法，
[0028]
[0029] 其制备步骤包括：3_[ (6-氨基-4-三氟甲基）吡啶-3-基]-P-氧代-丙酸酯 (II)与尿素或硫脲在催化剂作用下发生环合反应制得5- (2,6-二羟基-4-嘧啶基）-4-(三 氟甲基）-2-吡啶胺（VI-I)或5- (2-巯基-6-羟基-4-嘧啶基）-4-(三氟甲基）-2-吡啶胺 (VI-2);所述5-(2,6_二羟基-4-嘧啶基）-4-(三氟甲基）-2-吡啶胺（VI-I)或5-(2-巯 基-6-羟基-4-嘧啶基）-4-(三氟甲基）-2-吡啶胺（VI-2)在卤化剂作用下发生卤代反 应制得5-(2,6_二卤素-4-嘧啶基）-4-(三氟甲基）-2-吡啶胺（VII);所述5-(2,6_二卤 素-4-嘧啶基）-4-(三氟甲基）-2-吡啶胺（VII)与吗啉发生取代反应制得布帕尼西（I)。
[0030]
[0031] 其中，所述环合反应原料3-[(6-氨基-4-三氟甲基）吡啶-3-基]-(6-氧代-丙 酸酯（II)与尿素或硫脲的投料摩尔比为1 : 1-3优选1 : 1.5-2. 5,更优选1 : 2。
[0032] 所述环合反应的催化剂为硫酸氢钠、硫酸氢钾、三氯化铝、氯化锌或对甲苯磺酸， 优选硫酸氢钠或硫酸氢钾。
[0033] 所述环合反应的温度为50-150°C，优选85-125°C。
[0034] 所述环合反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺 或二氧六环，优选甲苯。
[0035] 所述卤代反应的卤化剂为三氯氧磷、三溴氧磷、二氯亚砜、三氯化磷、三溴化磷或 五氯化磷，优选三氯氧磷或三溴化磷。
[0036] 所述卤代反应的温度为50-100°C，优选55-85°C。
[0037] 所述卤代反应的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈或四氢呋喃，优 选二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
[0038] 所述取代反应的原料5- (2，6-二卤素-4-嘧啶基）-4-(三氟甲基）-2-吡啶胺 (VII)与吗啉的投料摩尔比为1 : 2-5,优选1 : 4。
[0039] 所述取代反应的温度为40-120°C，优选60-100°C。
[0040] 所述取代反应的溶剂二氯甲烷、1，2_二氯甲烷、乙酸乙酯、苯或甲苯，优选甲苯或 1，2-二氯乙烷。
[0041] 相比于现有技术，本发明所涉及的布帕尼西（I)的制备方法，具有原料易得、工艺 简洁和经济环保等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
【具体实施方式】
[0042] 以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的说明。其中原料 4-三氣甲基-3-吡啶甲酸（III)可参见文献EuropeanJournalofOrganicChemistry， (8)，1559-1568 ;2003 或EuropeanJournalofOrganicChemistry， （8)，1569-1575 ;2003 对相同化合物的制备方法。
[0043] 实施例一：
[0044] 于反应瓶中加入4-三氟甲基-3-吡啶甲酸（III) (9. 6g，0. 05mol)，0-5°C下滴加 IOmL质量浓度为63 %浓硝酸和30mL质量浓度为98 %的浓硫酸所形成的混酸，滴加完毕后， 室温搅拌反应6-8小时，TLC检测反应完成。将反应液倾倒至冰水中，用乙酸乙酯提取，用质 量浓度为10%的氢氧化钠洗涤。干燥，减压去除溶剂，得浅黄色液体油状物6-硝基-4-三 氟甲基-3-吡啶甲酸（1￥)10.6 8，收率89.8%出1-]\^111/2:237[]\1+11] +。
[0045] 实施例二：
[0046] 于反应瓶中加入6-硝基-4-三氟甲基-3-吡啶甲酸（IV) (5. 9g，25mmol)、羰基 二咪唑（4.lg，27. 5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺100mL，室温搅拌3小时，加入丙二酸单乙 酯（6. 6g，50mmol)和氯化镁（3.lg，32. 5mmol)，升温至 100-1KTC，继续反应 10-12 小时， TLC检测反应结束。降至室温，将反应液倾入到250mL的冰水中，搅拌40分钟，过滤，干燥， 得到黄色固体3-[(6-硝基-4-三氟甲基）吡啶-3-基]-(6-氧代-丙酸酯（V)6. 2g，收率 81.0% ;EI-MSm/z:307[M+H] +。
[0047] 实施例三：
[0048] 于反应瓶中加入3_[(6_硝基-4-三氟甲基）吡啶-3-基]-P-氧代-丙酸酯 (V) (3.lg，IOmmol)、三氯化铁（0? 27g，Immol)、活性炭0? 4g和乙醇50mL，室温下滴加质量 浓度为80 %水合肼（I. 25g，20mmol)，加毕后，升温至50-60°C，反应4-5小时，过滤，浓缩 去除乙