用于产生雌四醇中间体的方法
【专利摘要】本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)使式(II)化合物与硅烷化试剂或酰化剂反应以产生式(III)化合物，其中P1为选自R2-Si-R3R4或R1CO-的保护基，R1为选自C1-6烷基或C3-6环烷基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；R2、R3和R4各自独立地为选自C1-6烷基或苯基的基团，各基团任选地被独立地选自氟或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；b)使所述式(III)化合物卤化或亚磺酰化以产生式(IV)化合物；其中X为卤素或-O-SO-R5，并且R5为选自C6-10芳基或杂芳基的基团，各基团任选地被独立地选自氯或C1-4烷基的一个或更多个取代基所取代；c)使所述式(IV)化合物脱卤或脱亚磺酰化以产生式(V)化合物；以及d)使所述式(V)化合物与还原剂反应以产生式(I)化合物。
【专利说明】用于产生雌四醇中间体的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于合成在合成雌四醇中之关键中间体的新方法。
【背景技术】
[0002]雌激素物质一般用于激素替代疗法(hormone replacement therapy, HRT)的方法和女性避孕的方法。雌四醇是在人妊娠期间由胎肝(fetal liver)内源性产生的生物源雌激素。近期，发现雌四醇有效地作为雌激素物质用于HRT。雌四醇的另一些重要应用的领域为:避孕、自身免疫病的治疗、乳腺肿瘤和结肠肿瘤的预防和治疗、性欲增强、皮肤护理以及伤口愈合。
[0003]雌四醇及其衍生物的合成为本领域已知。Verhaar M.T ;等(W02004 / 041839)描述了从3-A-氧基-雌1，3, 5 (10), 15-四烯-17-酮起始制备雌四醇的方法，其中A为C1-C5烷基或C7-C12苄型基团(benzyl ic group)。在该文献中，3_A_氧基-雌1，3，5 (10)，15-四烯-17-醇从雌酮经6个步骤制备，其中A为苄基，这些步骤包括通过苄基保护3-0H基团，之后用三溴化吡唳(pyridinium bromide perbromide)将17-酮基转化成在C16位卤化的17，17-乙二氧基衍生物。通过使用叔丁醇钾在二甲亚砜中进行脱卤化氢。使用对甲苯磺酸一水合物在丙酮水溶液中进行17-酮基的脱保护。17-酮基的还原产生了 17-醇衍生物。
[0004]W02004 / 041839中所述方法的缺点之一是用苄基来保护3-0H官能团，所述苄基仅可在雌四醇合成的最后步骤中通过使用Pd / C作为催化剂进行氢化来除去。另外，该催化剂在最终药物中的水平必须被测定并且必须遵守ICH指南。
[0005]W02004 / 041839中所述合成的另一个缺点是17-酮基官能团的两步的保护/脱保护，从而以低产率产生15-16双键。
[0006]仍需要改进3-经保护-氧基`-雌-1，3，5 (10)，15-四烯_17_醇的合成。因此，本发明的目的是提供制备3-经保护-氧基-雌-1，3，5 (10)，15-四烯-17-醇的方法，所述方法克服了现有技术中的至少一个所述缺点。
【发明内容】
[0007]目前本发明人已经发现，可通过使用所附权利要求中限定的方法来达到该目的。
[0008]根据本发明的第一方面，提供了制备式(I)化合物(3-P1-氧基-雌_1，3，5(10)，15-四烯-17-醇)的方法:
[0009]
【权利要求】
1.制备式(I)化合物的方法
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)为亚磺酰化，并且所述亚磺酰化通过使所述式(III)化合物与碱和与亚磺酰化试剂反应来进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(b)为亚磺酰化，并且所述亚磺酰化试剂为2-吡啶亚磺酸甲酯、苯亚磺酸甲酯、4-甲基-苯亚磺酸甲酯和4-氯-苯亚磺酸甲酯。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中用于所述亚磺酰化步骤的所述碱选自包含以下的组:氢化钾、叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇钠及其混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)为卤化，并且所述卤化通过使所述式(III)化合物与卤化试剂反应来进行。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其中步骤(b)为溴化，并且溴化试剂选自包含以下的组:溴化铜(II)、溴和三溴化吡啶。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述脱亚磺酰化步骤在加热下进行，在该步骤中任选地存在硫酸铜。
8.根据权利要求1、5至6中任一项所述的方法，其中所述脱卤步骤在碱的存在下进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其中`所述碱选自包含以下的组:咪唑、三甲基吡唆、2，6-二甲基吡啶、三乙胺或I，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一 -7-烯。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中使用选自金属氢化物化合物的还原剂进行步骤(C)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中使用选自包含以下的组的还原剂进行步骤(c) =NaBH4 / CeCl3、LiAlH4、NaBH4、NaBH (OAc)3 和 ZnBH4。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述硅烷化试剂选自包含以下的组:(^_6烷基氯化硅、三氟甲磺酸(V6烷基硅酯、苯基氯化硅、三氟甲磺酸苯基硅酯、C^6烷基苯基氯化硅、三氟甲磺酸Cu烷基苯基硅酯，各基团任选地被独立地选自氟或Cy烷基的一个或更多个取代基所取代。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述酰化剂选自包含以下的组:C1-S烧酸C2_6烯基酷、C3_6环烧酸C2_6烯基酷、酸氣和酸野。
14.制备雌四醇的方法，所述方法包括通过根据权利要求1至13中任一项所述的方法制备式(I)化合物，再使式(I)化合物反应以产生雌四醇。
15.通过权利要求14所述的方法直接获得的雌四醇，其用于选自以下的方法:激素替代疗法的方法、治疗阴道干燥的方法、避孕的方法、增强性欲的方法、处理皮肤的方法、促进伤口愈合的方法以及治疗或预防选自自身免疫病、乳腺肿瘤和结直肠肿瘤之疾病的方法。
【文档编号】C07J75/00GK103619867SQ201280026131
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年6月1日 优先权日:2011年6月1日
【发明者】让-克洛德·帕斯卡尔 申请人:埃斯特拉公司