包含孕酮的一体式阴道环以及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及包含孕酮的一体式阴道环，其制造方法，以及其应用。所述阴道环包含孕酮、聚硅氧烷弹性体、以及药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯。
【专利说明】包含孕酮的一体式阴道环以及其制备方法
[0001] 本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2009/000672,国际申请日为2009年2月 3日，进入中国国家阶段的申请号为200980112513.9的发明专利申请的分案申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及包含孕酮的一体式阴道环，其制造方法，以及其应用。所述阴道环包含 孕酮、聚硅氧烷弹性体、以及药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯。
[0003] 发明背景
[0004] 孕酮是一种C-21类固醇激素，属于名为孕激素的一类激素。它是主要的天然产生 类固醇，并是生物合成其他类固醇，尤其是糖皮质激素、雄激素和雌激素的前体。
[0005] 孕酮刺激子宫生长，同时刺激许多子宫内膜和子宫肌膜的许多特殊变化。孕酮是 蜕膜组织发育以及腔体和腺体上皮组织分化所必需。它还在妊娠中发挥许多作用，包括乳 房肿大、抑制宫缩、维持妊娠、胚胎的免疫保护以及抑制前列腺素合成。
[0006] 孕酮曾被用于治疗许多临床疾病，如黄体期缺陷、功能失调性子宫出血、子宫内 膜异位症、子宫内膜癌、良性乳房疾病、先兆子痫和体外受精。天然周期中的黄体期以黄 体形成为特征，黄体能分泌包括孕酮在内的类固醇激素。受精和植入后，发育中的胚泡分 泌人绒毛膜促性腺激素（"hCG"），该激素能维持黄体及其分泌物。正常黄体功能是维持 妊娠所必需的，数据表明，孕酮是维持早期妊娠所必需的。Penzias，A.S., Fertility and Sterility77:318-323(2002)。
[0007] 不幸的是，不是所有育龄妇女都能怀孕或维持妊娠；实际上，在美国，约有 12%-15%的育龄妇女在其一生当中的某些时候接受过不孕治疗。辅助繁殖技术（"ART"） 通常包括通过手术从妇女的卵巢中取出卵子，在实验室内用精子受精卵子，然后将受精卵 送回供者妇女或其他妇女的子宫（疾病控制中心（Centers for Disease Control),辅助 繁殖技术成功率、全国性总结和生育率临床报告（Assisted Reproductive Technology Success Rates，National Summary and Fertility Clinic Reports)，美国卫生和人类服 务部（U.S. Department of Health and Human Services)，2004)。有三种类型的 ART: (a) IVF (体外受精），包括取出卵子，在实验室受精，然后通过宫颈将所得胚胎转移到子宫，（b) GIFT (配子输卵管内植入），包括通过剖腹术采用腹腔镜将未受精的卵子和精子放入妇女 的输卵管，以及（c)ZIFT(受精卵输卵管内移植），包括取出卵子，在实验室受精，并用腹腔 镜将受精卵放回妇女的输卵管。
[0008] 可根据是否使用妇女制剂的卵子（无供者）或由其他妇女贡献的卵子（供者）将 ART进一步分类。此外，使用的胚胎可以是新受精的（新鲜），或之前受精、冷冻、然后解冻 的（冷冻）。对许多经历ART的妇女而言，必需采取措施使要植入胚胎的子宫有活力以及在 植入后维持妊娠。已经开发出许多方法来帮助该过程。
[0009] 在上世纪80年代中期就已经将促性腺激素释放激素（"GnRH"）激动剂用于促进 排卵以及用于改善IVF和其他相关繁殖技术的结果。GnRH激动剂通过抑制垂体和防止IVF 期间内源促黄体激素（"LH"）早熟而发挥作用，使得大量卵母细胞在收获之前达到成熟同 时促进滤泡生长。然而，GnRH激动剂在这些周期内抑制黄体并产生医源性黄体期缺陷。 [0010] 使用GnRH拮抗剂造成的垂体LH分泌抑制会一致持续到最后一次剂量后第10天， 且垂体功能在治疗结束后2-3周不会完全恢复。没有该LH信号，黄体有可能功能失调，且 随后的孕酮和雌激素分泌有可能异常，包括子宫内膜感受性异常，并有可能导致植入率和 妊娠率下降。Pritts 等，Human Reproductionl7:2287_2299(2002)。
[0011] 包括雌激素、孕酮和hCG在内的各种激素已被用于黄体期期间和IVF周期外以提 供黄体期支持。1994后设分析显示，使用hCG或孕酮导致妊娠率显著高于安慰剂。Soliman 等，Fertility and Sterility61:1068_76(1994)。各种形式的孕酮（口服、阴道、肌内 ("IM"））都被认为是备选试剂，其原因是hCG与高卵巢过度刺激综合征（"0HSS"，一种与 血检检塞风险增加有关的威胁生命的症状）风险有关。
[0012] 大多数治疗方案提倡在整个妊娠早期使用孕酮，因为已经证实直到妊娠第10周 黄体活性都会升高，但不需要补充孕酮持续超过阳性血清妊娠试验。因此，补充孕酮的目的 是辅助黄体以免在排卵诱导或卵母细胞提取期间黄体受损。
[0013] 可采用口服、頂和肌内孕酮制品。口服制品对于黄体支持的效果似乎较差。頂给 药后血清孕酮水平最高，但由于頂给药的子宫首次通过效应，阴道给药会造成较高的子宫 内膜孕酮水平。Bulletti 等，Human Reproductionl2:1073-9(1997)。
[0014] IM孕酮（每天50-100mg)被广泛使用，但需要每天注射而且疼痛、不舒服,且会给 患者带来不便；因此一些患者可能甚至会发生无菌脓肿或油载体过敏反应。Toner J.P.， Human Reproductionl5 增刊· 1:166-71 (2000)。阴道孕酮凝胶（CrinoneVProchieve? 8%; 新泽西州利文斯顿哥伦比亚实验室（Columbia Laboratories, Livingston, N.J·))的疼痛 较少且比IM容易使用，但也需要每天给药，可能造成污染，并且由于可能渗漏故而在每次 施用时可能无法提供完整剂量。Crinone K是一种含有分散在乳剂系统中的微粉化孕酮的 生物黏附阴道凝胶。其运载体是含有水可溶胀的但不溶于水的聚卡波非聚合物的水包油乳 剂。
[0015] 美国食品药品管理局（"FDA"）最近已经批准每天三次使用孕酮阴道插入物 (Endometrin?)作为不育妇女ART治疗方案的一部分，以便通过补充黄体功能来帮助胚胎 植入和早期妊娠。此外，已经报道了每天多次阴道应用微粉化孕酮胶囊，并已用于临床，但 黄体期补充或置换未被FDA批准。
[0016] 公布的信息中还包括在IVF和卵母细胞移植中使用阴道孕酮环与頂孕酮的比较。 Zegers-Hochschild 等，Human Reproductionl5:2093-2097 (2000)。
[0017] 递送孕酮的阴道内装置和/或包含聚硅氧烷弹性体的阴道内装置披露于美国专 利 3, 545, 439 ;3, 948, 262 ;4, 012, 496 ;5, 869, 081 ;6, 103, 256 ;6, 056, 976 ;和 6, 063, 395。
【发明内容】
[0018] 本发明涉及一种治疗有需要的患者的黄体期缺陷的方法，所述方法包括给予所述 患者包含以下成分的一体式阴道环：(a)治疗有效量的孕酮；(b)聚硅氧烷弹性体；和（c) 药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯，其中所述聚硅氧烷弹性体的存在浓度以环的总重计为 约55%至约90%。
[0019] 本发明涉及一种治疗有需要的患者的黄体期缺陷的方法，所述方法包括给予所 述患者包含以下成分的一体式阴道环：（a)治疗有效量的孕酮；(b)聚硅氧烷弹性体；和 (c)药学上可接受的油，其中所述聚硅氧烷弹性体的存在浓度以环的总重计为约55%至约 90%。
[0020] 本发明涉及一种治疗有需要的患者的黄体期缺陷的一体式阴道环，所述环包含 (a)以重量计约5%至约40%的孕酮，（b)以重量计约55%至约90%的聚硅氧烷弹性体，和 (c)以重量计约0. 1%至约10%的药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯，其中所述孕酮均匀 分散于弹性体中。
[0021] 本发明涉及一种治疗有需要的患者的黄体期缺陷的一体式阴道环，所述环包含 (a)以重量计约5%至约40%的孕酮，（b)以重量计约55%至约90%的聚硅氧烷弹性体，和 (c)以重量计约0. 1%至约10%的药学上可接受的油，其中所述孕酮均匀分散于弹性体中。
[0022] 本发明涉及一种制造一体式阴道环的方法，所述方法包括：（a)混合孕酮、药学上 可接受的烃或脂肪酸甘油酯和聚硅氧烷以形成均匀混合物；(b)将所述均匀混合物置于模 具内；和（c)使所述模具在约60°C至约180°C固化，其中所述聚硅氧烷的存在浓度以环的总 重计为约55%至约90%。
[0023] 本发明涉及一种制造一体式阴道环的方法，所述方法包括：（a)混合孕酮、药学上 可接受的油和聚硅氧烷以形成均匀混合物；(b)将所述均匀混合物置于模具内，其中所述 聚硅氧烷的存在浓度以环的总重计为约55%至约90%。
[0024] 本发明涉及一种治疗有需要的患者的黄体期缺陷的方法，所述方法包括给予患者 包含以下成分的一体式阴道环：（a)孕酮，（b)二甲基聚硅氧烷弹性体，和（c)药学上可接受 的烃或脂肪酸甘油酯，其中所述孕酮与弹性体的比例为约1:1至约1:10,孕酮均匀分散于 弹性体中，孕酮与烃或脂肪酸甘油酯的比例为约1:0. 1至约1:100,且在给予患者所述一体 式阴道之后所述孕酮从该一体式阴道环释放至最多约18天。
[0025] 本发明涉及一种治疗有需要的患者的黄体期缺陷的方法，所述方法包括给予所述 患者包含以下成分的一体式阴道环：（a)孕酮，（b)二甲基聚硅氧烷弹性体，和（c)药学上可 接受的油，所述成分的比例为约4:15:1，其中所述孕酮均匀分散于弹性体中，且在给予患者 所述一体式阴道之后所述孕酮从该一体式阴道环释放至最多约18天。
[0026] 本发明涉及一种治疗有需要的患者的黄体期缺陷的方法，所述方法包括给予所述 患者包含以下成分的一体式阴道环：（a)以重量计约15%至约25%的孕酮；(b)以重量计 约70%至约80%的二甲基聚硅氧烷弹性体；和（c)以重量计约1%至约10%的药学上可接 受的烃或脂肪酸甘油酯，其中所述孕酮均匀分散于弹性体中，且在给予患者所述一体式阴 道之后所述孕酮从该一体式阴道环释放至最多约18天。
[0027] 本发明涉及一种治疗有需要的患者的黄体期缺陷的方法，所述方法包括给予所述 患者包含以下成分的一体式阴道环：（a)以重量计约15%至约25%的孕酮；(b)以重量计 约70%至约80%的二甲基聚硅氧烷弹性体；和（c)以重量计约1%至约10%的药学上可接 受的油，其中所述孕酮均匀分散于弹性体中，且在给予患者所述一体式阴道环之后所述孕 酮从该一体式阴道环释放至最多约18天。
[0028] 本发明涉及一种治疗有需要的患者的黄体期缺陷的方法，所述方法包括给予所 述患者包含以下成分的一体式阴道环：(a)孕酮，（b)二甲基聚硅氧烷弹性体，和（c)矿物 油，所述成分的比例分别为约4:15:1，其中所述孕酮均匀分散于弹性体中，并在体内以约 15mg/天至约25mg/天从所述阴道环释放，且所述阴道环在给予患者约7天后更换。
[0029] 本发明涉及一种治疗有需要的患者的黄体期缺陷的方法，所述方法包括给予所述 患者包含以下成分的一体式阴道环：（a)约20%孕酮，（b)约75% MED-4840,和（c)约5% 矿物油，其中所述孕酮均匀分散于弹性体并在体内以约15mg/天至约25mg/天从所述阴道 环释放，且所述阴道环在给予患者约7天后更换。
[0030] 在一些实施方式中，所述孕酮均匀分散于聚硅氧烷弹性体中。
[0031] 在一些实施方式中，所述聚硅氧烷弹性体是二有机聚硅氧烷弹性体 (diorganopolysiloxane)。所述二有机聚娃氧烧弹性体可以是二甲基聚娃氧烧 弹性体。所述二甲基聚硅氧烷弹性体可以进一步包含二甲基甲基氢聚硅氧烷 (dimethylmethylhydrogen polysiloxane)交联剂（crosslink) 〇
[0032] 在一些实施方式中，所述药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯的存在浓度以环的总 重计为约〇. 1 %至约10%。
[0033] 在一些实施方式中，所述药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯选自矿物油、硅油或 其组合。在一些实施方式中，所述药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯是矿物油。
[0034] 在一些实施方式中，所述孕酮的存在浓度以环的总重计为约15%至约30%。
[0035] 在一些实施方式中，所述孕酮以稳定速率释放约1天至约14天。在一些实施方式 中，所述孕酮以稳定速率释放约1天至约10天。在一些实施方式中，所述孕酮以稳定速率 释放约1天至约7天。
[0036] 在一些实施方式中，在给予患者所述一体式阴道环后所述孕酮以稳定速率从该一 体式阴道环释放至最多约10天。在一些实施方式中，在给予患者所述一体式阴道环后所述 孕酮以稳定速率从该一体式阴道环释放至最多约14天。在一些实施方式中，在给予患者所 述一体式阴道环后所述孕酮以稳定速率从该一体式阴道环释放至最多约18天。
[0037] 在一些实施方式中，所述聚硅氧烷是乙烯基封端的。在一些实施方式中，所述聚硅 氧烷是二甲基聚硅氧烷。
[0038] 在一些实施方式中，所述方法还包括在置于模具内之前将第二聚硅氧烷混合入所 述均匀混合物中。在一些实施方式中，所述第二聚硅氧烷是交联剂。在一些实施方式中，所 述交联剂是二甲基甲基氢聚硅氧烷。
[0039] 在一些实施方式中，通过注射放置所述均匀混合物。
[0040] 在一些实施方式中，所述孕酮在体内以约10mg/天至约40mg/天从所述阴道环释 放。在一些实施方式中，所述孕酮在体内以约l〇mg/天至约30mg/天从所述阴道环释放。在 一些实施方式中，所述孕酮在体内以约15mg/天至约25mg/天从所述阴道环释放。
[0041] 在一些实施方式中，所述阴道环在给予患者约14天后更换。在一些实施方式中， 所述阴道环在给予患者约7天后更换。
[0042] 附图简要说明
[0043] 图1显示本发明一体式阴道环的顶视图。
[0044] 图2显示制备本发明一体式阴道环的方法的工艺流程图。
[0045] 图3比较了在给予本发明的孕酮阴道环或孕酮阴道凝胶后治疗组的平均血清雌 二醇水平。
[0046] 图4比较了在给予本发明的孕酮阴道环或孕酮阴道凝胶后治疗组的平均血清孕 酮水平。
[0047] 图5显示本发明的孕酮阴道环的体外溶出度数据和溶出度曲线。
[0048] 发明详述
[0049] 本发明涉及包含孕酮的一体式阴道环，其制造方法，以及其应用。所述阴道环包含 孕酮、聚硅氧烷弹性体、以及药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯。
[0050] 在本说明书中，除非另有说明，所有的百分数、比值等以重量计。文中，"以重量计" 与术语"以质量计"同义，表示文中的比例或百分比是按照重量而不是体积、厚度或其他量 度定义的。
[0051] 文中，术语"约"当与百分比或其他数值合用时表示土该百分比或其他数值的 10%。例如，术语"约80 %"将包括80 % ±8%。
[0052] 本发明涉及一种治疗有需要的患者的黄体期缺陷的方法，所述方法包括给予所述 患者包含以下成分的一体式阴道环：(a)治疗有效量的孕酮；(b)聚硅氧烷弹性体；和（c) 药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯。
[0053] 术语"治疗有效量"指治疗对象的症状、失调或疾病的药物组合物（即，孕酮）的 量。需要产生治疗效果的孕酮的准确治疗剂量随对象（例如，由于年龄、体重、性别、对象的 症状、要治疗的失调或疾病的性状和严重性，等等）而不同。因此，治疗有效量通常不能预 先确定，但可由护理人员例如医师通过剂量调整而确定。合适的剂量通常通过常规动物模 型试验而确定。
[0054] 术语"治疗"和"处理"表示治疗性处理和预防性处理，其目的是预防或减缓（减 轻）不希望的生理症状、失调或疾病，或者获得有益或所需的临床结果。出于本发明的目 的，有益或所需的临床结果包括但不限于：症状缓解；症状、失调或疾病的程度减轻；症状、 失调或疾病的状态稳定（即，不发生恶化）；症状、失调或疾病的进展发作延迟或减缓；症 状、失调或疾病的状态缓解，无论是可检测的或是不可检测的；或者症状、失调或疾病增强 或改善。治疗包括引起临床上显著的反应，没有过度的副作用水平。
[0055] 术语"黄体期缺陷"指正常的女性月经周期中断。当女性身体不产生足量孕酮激 素时即发生这种缺陷。这导致黄体期期间子宫内壁（子宫内膜）发育延迟。黄体期定义为 排卵和下一次月经周期开始之间的时间。黄体期缺陷可导致无法维持怀孕，从而子宫内壁 开始脱落，被经血带出并造成流产。
[0056] 本发明涉及一种治疗有需要的患者的黄体期缺陷的方法，所述方法包括给予所述 患者包含以下成分的一体式阴道环：（a)治疗有效量的孕酮，（b)聚硅氧烷弹性体，和（c)药 学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯，其中所述聚硅氧烷弹性体的存在浓度以环的总重计为约 55%至约 90%。
[0057] 本发明还涉及一种治疗有需要患者的黄体期缺陷的方法，所述方法包括给予所述 患者包含以下成分的一体式阴道环：（a)治疗有效量的孕酮，（b)聚硅氧烷弹性体，和（c)药 学上可接受的油，其中所述聚硅氧烷弹性体的存在浓度以环的总重计为约55%至约90%。
[0058] 本发明一体式阴道环可用作孕酮缺乏不育妇女的辅助繁殖技术（ART)治疗的一 部分。本发明一体式阴道环可用于黄体期补充或更换，例如，体外受精的部分黄体支持或卵 母细胞移植的完全黄体支持。本发明一体式阴道环也可用于治疗继发闭经。
[0059] 术语"一体式阴道环"指一种基质环，其中所述基质环不包含封闭储室的膜或壁。
[0060] 阴道环用来将活性剂给予或施加于对象的阴道和/或泌尿生殖道，包括，例如，女 性的阴道、宫颈或子宫。在一些实施方式中，所述阴道环为环形。文中，"环形"表示环的形 状、与环有关的形状、或者形成环。适用于本发明的环形包括环、卵形、椭圆形、圆环形，等 等。
[0061] 本发明的阴道环可以是柔性的。文中，"柔性"表示固体或半固体弯曲或抵抗应力 和张力而不至于损坏或断裂的能力。例如，本发明的阴道环可以变形或弯曲，例如，用指压 (例如，用手指在所述装置的相对外侧施加压力），并在除去压力时恢复其原始形状。本发 明阴道环的柔性特性对于增强使用者的舒适性以及便于施用于阴道和/或从阴道中取出 装置是有用的。
[0062] 本发明的阴道环可采取任何适合置入阴道的尺寸。在一些实施方式中，所述环的 外径为约35mm至约65mm，约40mm至约60mm，或约45mm至约55mm。在一些实施方式中，所 述环的外径为约55mm。文中，"外径"表示经过所述环的中心且末端位于所述环外周上的任 何直线线段，参见，例如，图1。
[0063] 在一些实施方式中，所述环的内径为约25mm至约45mm，或约30mm至约40mm。在 一些实施方式中，所述环的内径为约38mm。文中，"内径"表示经过所述环的中心且末端位 于所述环内周上的任何直线线段，参见，例如，图1。
[0064] 在一些实施方式中，所述环的横断面直径为约5mm至约15_，或约7mm至约10_。 在一些实施方式中，所述横断面直径为约8. 5mm。文中，"横断面直径"表示终点位于所述环 的内周和外周上的任何直线线段，参见，例如，图1。
【权利要求】
1. 一种对对象给予孕酮的一体式阴道环，其特征在于，所述的环在给予对象后每天稳 定释放l〇mg至20mg孕酮，最多达18天。
2. 如权利要求1所述的一体式阴道环，其特征在于，所述的阴道环包含聚硅氧烷弹性 体和药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯。
3. 如权利要求2所述的一体式阴道环，其特征在于，所述的聚硅氧烷弹性体的存在浓 度以环总重量计为55%到90%。
4. 如权利要求2所述的一体式阴道环，其特征在于，所述的聚硅氧烷弹性体是二甲基 聚硅氧烷。
5. 如权利要求2所述的一体式阴道环，其特征在于，所述的药学上可接受的烃或脂肪 酸甘油酯的存在浓度以环总重量计为〇. 1%到10%。
6. 如权利要求1所述的一体式阴道环，其特征在于，所述孕酮的存在浓度以环的总重 计为15%至30%。
7. 如权利要求1所述的一体式阴道环，其特征在于，所述的聚硅氧烷弹性体是二甲基 聚硅氧烷，所述孕酮与弹性体的比例为1:1至1:10,孕酮均匀分散于弹性体中，孕酮与烃或 脂肪酸甘油酯的比例为1:0. 1至1:100。
8. 如权利要求1所述的一体式阴道环，其特征在于，所述阴道环包含： (a) 以重量计15 %至25%的孕酮； (b) 以重量计70 %至80 %的二甲基聚硅氧烷弹性体；和 (c) 以重量计1%至10%的药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯，其中所述孕酮均匀分 散于弹性体中。
9. 如权利要求1所述的一体式阴道环，其特征在于，所述的孕酮在给予对象后稳定释 放最多达14天。
10. 如权利要求1所述的一体式阴道环，其特征在于，所述一体化阴道环每天释放1 lmg 到15mg孕酮。
11. 如权利要求1所述的一体式阴道环，其特征在于，所述的药学上可接受的烃或脂肪 酸甘油酯是药学上可接受的油。
12. 如权利要求11所述的一体式阴道环，其特征在于，所述的聚硅氧烷弹性体是二甲 基聚硅氧烷。
13. 如权利要求11所述的一体式阴道环，其特征在于，所述的药学上可接受的油的存 在浓度以环总重量计为〇. 1 %到10%。
14. 如权利要求11所述的一体式阴道环，其特征在于，所述药学上可接受的油选自矿 物油、硅油或其组合
15. 如权利要求11所述的一体式阴道环，其特征在于，所述孕酮的存在浓度以环的总 重计为15%至30%。
16. 如权利要求11所述的一体式阴道环，其特征在于，所述的孕酮在给予对象后稳定 释放最多达14天。
17. 如权利要求11所述的一体式阴道环，其特征在于，所述的一体式阴道环每天释放 llmg 至丨 J 15mg〇
18. 如权利要求11所述的一体式阴道环，其特征在于，所述的一体式阴道环包含：孕 酮，二甲基聚硅氧烷弹性体，和药学上可接受的油，所述成分的比例为4:15: 1，其中所述孕 酮均匀分散于弹性体中。
19. 如权利要求11所述的一体式阴道环，其特征在于，所述阴道环包含： (a) 以重量计15 %至25 %的孕酮； (b) 以重量计70 %至80%的二甲基聚硅氧烷弹性体；和 (c) 以重量计1%至10%的药学上可接受的烃或脂肪酸甘油酯，其中所述孕酮均匀分 散于弹性体中。
20. -种用于治疗有需要患者的黄体期缺陷的一体式阴道环，其特征在于，所述的环在 给予对象后每天稳定释放l〇mg至20mg孕酮，最多达18天。
21. -种用于在有需要患者中帮助胚胎植入和早期妊娠的一体式阴道环，其特征在于， 所述的环在给予对象后每天稳定释放l〇mg至20mg孕酮，最多达18天。
【文档编号】A61F6/08GK104146948SQ201410380175
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2009年2月3日 优先权日:2008年2月4日
【发明者】S·U·阿迈德, J·曹, A·马哈萨布德, D·D·哈里森 申请人:特卫华妇女健康有限公司