专利名称：具有其中包括雌三醇的活性化合物联用的经皮治疗体系的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有活性化合物联用(combination)的经皮治疗体系，在上述联用中包括雌三醇。
雌激素是甾族激素，可以四环C18-甾族雌烷得到。在天然雌激素中，雌酮、雌二醇和雌三醇是与众不同的，其中雌酮和雌三醇在生理学中被视为最重要的雌激素。雌三醇是雌二醇代谢的代谢终产物之一。
它具有一系列区别于其它雌激素的药物学和生物学特征即使在吸收前，其基本上已被完全结合。只有大约1-2％的雌三醇以在环境中游离的雌三醇形式出现。游离和结合雌三醇的比是1∶500。
当以2mg的剂量口服时，由于其与细胞核的受体结合仅会持续一小段时间，所以它在子宫内膜上不起增殖作用。但是只有当雌激素物质存留在核中相对较长的时间时，才会触发雌激素作用。只有当一天给服几次雌三醇时，这才是可能的。
雌三醇的另一个特殊的特征在于连续服用雌三醇几个月时，雌激素的作用会增强。
阴道给药后，由于不发生肠代谢，所以血清中未结合的雌三醇高于口服给药后相应量的10到20倍。当以0.5mg的剂量阴道给药2小时后，可达到100-500pg/m的高血清浓度。作为对照，口服100mg的剂量时，才能达到同一样的效果。
从上述实验可以推断出对于雌三醇，一种经皮治疗体系(TTS)是药物学上可选择的体系。通过该体系，可保证雌三醇在一段时间内，例如七天，连续地传递到身体各处。
到目前为止，人们认为活性化合物在替代治疗(HRT)方面的治疗活性不够。特别地，这种说法适用于雌三醇在预防骨质疏松症方面的应用。因此，在德国内分泌学学会的官方陈述中，特别强调了雌三醇不具有预防骨质疏松症的活性(参看Deutsches Arzteblatt-Arztliche Mitteilungen,85,1322-1325,(1988))。
雌三醇在骨中不具有活性，这种概念已被引入相关课本中，成为标准常识(Freimut A.Leidenberger,“Klinische Endokrinologie fur Frauenarzte”Springer Verlag 1992,356页)。
雌三醇自身不具有在骨质疏松症治疗方面的活性还在产品制备信息中进一步被描出，在该制备信息中包括作为活性化合物的雌三醇(例如Jenapharm Medicaments:Range and Prices of 01.07.1991,67页)。
与此相反，以经皮治疗体系形式，单独使用雌三醇用于治疗骨质疏松症被披露于PCT申请WO93/18774中。据此，已有结果支持雌三醇可用作雌激素的选择，用于连续激素替代治疗，特别是用于治疗更年期骨质疏松症。一方面，连续给药可特别有效地治疗或预防骨质疏松症，另一方面没有出现常规雌激素的致癌作用，并且还期望其具有抗癌作用。
基于该有关医学知识的叙述，本发明的目的是说明显著改善的经皮治疗体系，该体系具有含雌三醇的活性化合物联用，该体系没有危险和有害的负作用，其在用于预防骨质疏松症、动脉硬化和/或老年心机能不全方面具有特别高的治疗功效和接受性(acceptance)。
令人惊奇的是，还发现经皮给药的雌三醇对经皮给药的二膦酸酯(biphosphonate)、β-阻滞剂和钙拮抗剂的效果有辅助作用，并且经皮给药的雌三醇与β-阻滞剂和钙拮抗剂联合使用时，可优选用于治疗动脉硬化或老年心机能不全。当与二膦酸酯联合时，适于通过经皮给药治疗骨质疏松症。
在其它应用中，还发现在治疗骨质疏松时，二膦酸酯与雌三醇联用通过经皮给药比单独使用雌三醇更有利。优选每个经皮治疗体系能在24小时内释放8-16mg雌三醇和3-7mg二膦酸酯的剂型。
根据本发明，适合于此的所有的经皮治疗体系都具有包括雌三醇的活性化合物，其能保证在至少24小时内连续释放活性化合物。使用合适的单个物质生产这种体系对本领域普通技术人员而言是已知的，并且在相关文献中有详细叙述。
权利要求
1．具有活性化合物雌三醇的经皮治疗体系，其特征在于它包括雌三醇与一种或多种其它活性化合物的联用。
2．根据权利要求1的经皮治疗体系，特征在于与雌三醇的联用中包括选自β-阻滞剂类或钙拮抗剂类的活性化合物。
3．根据权利要求1的经皮治疗体系，特征在于与雌三醇的联用中优选包含氨氯地平、卡维地洛、匹莫苯丹、噻吗洛尔、甲吲咯尔、维拉帕米、硝苯地平或尼莫地平。
4．根据权利要求1的经皮治疗体系，特征在于与雌三醇的联用中包含二膦酸酯。
5．根据权利要求4的雌三醇与二膦酸酯的经皮治疗体系中的活性化合物联用用于治疗骨质疏松症的应用。
6．根据权利要求2的雌三醇与选自β-阻滞剂类或钙拮抗剂类的经皮治疗体系中的活性化合物联用用于治疗老年心机能不全的应用。
7．根据权利要求2的雌三醇与选自β-阻滞剂类或钙拮抗剂结合的经皮治疗体系中的活性化合物联用用于治疗动脉硬化的应用。
全文摘要
本发明公开了一种将雌三醇作为活性物质的经皮治疗方法,其特征在于雌三醇与一种或多种活性物质联合使用。
文档编号A61K9/70GK1228702SQ97197615
公开日1999年9月15日 申请日期1997年8月13日 优先权日1996年9月4日
发明者莱因哈德·冯克莱恩索根, 布里塔·冯克莱恩索根 申请人:罗曼治疗系统有限责任公司