一种具有神经保护作用的化合物及医用用图
【技术领域】
[0001] 本发明公开一种具有神经保护作用的化合物及医用用途，设及本发明所述的化合 物和药学上可接受的盐，W及它们在治疗对神经毒素损伤的神经细胞系具有明显的修复 作用中的用途、W及在制造用于运类治疗的药物中的用途，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 帕金森病（PD)是一种慢性中枢神经系统退化性失调。它会损害患者的肢体功能， 语言能力等，临床表现为休息性震颤、僵直、运动迟缓和姿势不稳定性与认知和情感障碍。 它的病因目前仍不明确，但其主要病理特征为黑质致密部中多己胺能神经元的损失和被称 为路易体的胞浆内包含体的存在。
[0003] 谷氨酸是哺乳动物脑内含量最高的兴奋性氨基酸，正常情况下，谷氨酸参与多 种生理功能，如协调运动、认知、学习记忆等，但过量的谷氨酸对神经元有损害作用。研 究表明，许多病理情况如脑卒中、帕金森病和阿尔海默病等都与谷氨酸兴奋毒性损害有 关。
[0004] 近年来，部分合成小分子物质被证明具有神经保护的活性。
【发明内容】
[0005] 本发明目的在于提供了一种具有神经保护作用的化合物。
[0006] 本发明公开了该化合物的制备方法，可W用于工业化生产。
[0007] 本发明进一步公开了所述化合物在神经保护作用方面的药物应用。
[0008] 本发明的具有神经保护作用的化合物，所述化合物具有W下化学通式： 其中：
化合物Ia:Ri=CON(CHz)4〇，Rz=H,Rs=H，Ra=COzE^Rs=COzMe化合物扣：Ri=CON(CHz)S,Rz=H,Rs=H,R4=C02化，Rs=COzMe 化合物1。：町=(：0肥12，1?2=&1?3=&1?4=(：〇2化，1?5=(：〇2]?6 化合物Id:Ri=H,Rz=CONEtz,Rs=H,Ra=COzE^Rs=COzMe 化合物Ie:Ri=H,Rz=H,Rs=CONEtz,Ra=COzE^Rs=COzMe
本发明的积极效果在于：公开了化学结构通式在制备神经保护药物中的新用途，可W对神经毒素损伤的神经细胞系具有明显的修复作用。
【附图说明】
[0009] 图1为本发明化合物Ia对k谷氨酸损伤的DPC12细胞的存活率的影响； 图2为本发明化合物Ib对k谷氨酸损伤的DPC12细胞的存活率的影响； 图3为本发明化合物Ic对k谷氨酸损伤的DPC12细胞的存活率的影响； 图4为本发明化合物Id对k谷氨酸损伤的DPC12细胞的存活率的影响； 图5为本发明化合物Ie对k谷氨酸损伤的DPC12细胞的存活率的影响。
【具体实施方式】
[0010] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，运些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可 W对本发明作各种改动或修改，运些等价形式同样落于本申请所附后权利要求书限定的范 围。
[0011] W下试验表明本发明所述化学式的化合物具有明显神经保护作用，可在治疗或预 防老年痴呆和帕金森药物或保健品中应用： 实验例1: 本发明W细胞存活率为指标，通过MlT法检测的结果，反映Ia样品对抗神经毒素k谷 氨酸的毒性作用大小，W说明其神经保护作用。
[0012] 取对数生长期的PC12细胞，用完全培养基稀释成3*105个/ml的细胞悬液，每孔 100mL接种于96孔板，置于37°C，5%C02培养箱中培养24h。移去培养基，加入100mL的Ia 溶液傑浓度lOmmol/ml，20mmol/ml，由基础培养基作为溶剂配制），模型组和对照组分别加 入100mL基础培养基，每组4个复孔。药物预处理化后，在给药组与模型组分别加入k谷 氨酸(终浓度为lOOmmoVl)，培养2地，加入5mg/ml的MTT10ml，37°C培养箱中培养地。弃 去上清后每孔加入DMSO150ml，震荡均匀，于540nm波长处测定各孔吸光度值来反映PC12 细胞的存活率。 阳01引上述MlT测定结果显示(参考图1，细胞由本发明化合物Ia(10mM，20mM，40mM)预 处理3h，而后加入IOOmMk谷氨酸处理2地。数据均W对照组的百分比呈现，相比对照组 ##邮<0. 001，相比模型组（lOOmMk谷氨酸）**p<0. 01，***p<0. 001)，在只加入k谷氨酸 时，细胞存活率较对照组明显下降，说明心谷氨酸对PC12细胞具有明显的损伤作用；本发 明化合物Ia与k谷氨酸共解育时，可W明显抑制细胞存活率的下降，说明Ia具有显著的 神经保护作用。
[0014]k谷氨酸损伤PC12细胞模型是研究帕金森病常用的神经细胞模型，结合W上化 学分析，可见，本发明化合物Ia具有神经保护作用。 阳〇1引实验例2: 本发明W细胞存活率为指标，通过MlT法检测的结果，反映Ib样品对抗神经毒素k谷 氨酸的毒性作用大小，W说明其神经保护作用。
[0016] 取对数生长期的PC12细胞，用完全培养基稀释成3*105个/ml的细胞悬液，每孔 100mL接种于96孔板，置于37°C，5%C02培养箱中培养2地。移去培养基，加入100mL的扣 溶液(终浓度lOmmol/ml，20mmol/ml，由基础培养基作为溶剂配制），模型组和对照组分别加 入100mL基础培养基，每组4个复孔。药物预处理化后，在给药组与模型组分别加入k谷 氨酸(终浓度为lOOmmoVl)，培养2地，加入5mg/ml的MTT10ml，37°C培养箱中培养地。弃 去上清后每孔加入DMSO150ml，震荡均匀，于540nm波长处测定各孔吸光度值来反映PC12 细胞的存活率。
[0017] 上述MT测定结果显示(参考图2,细胞由本发明化合物本发明化合物扣（IOmM, 20mM，40mM)预处理3h，而后加入IOOmMk谷氨酸处理2地。数据均W对照组的百分比呈 现，相比对照组##邮<〇. 001，相比模型组（IOOmMk谷氨酸）**P<〇. 01，***P<〇. 001)，在只 加入k谷氨酸时，细胞存活率较对照组明显下降，说明k谷氨酸对PC12细胞具有明显的 损伤作用；本发明化合物Ib与心谷氨酸共解育时，可W明显抑制细胞存活率的下降，说明 Ib具有显著的神经保护作用。
[0018]k谷氨酸损伤PC12细胞模型是研究帕金森病常用的神经细胞模型，结合W上化 学分析，可见，本发明化合物Ib具有神经保护作用。
[0019] 实验例