一种具有降高血压活性的化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及与高血压相关的药物领域。具体而言，本发明涉及具有降高血压活性 的化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 高血压是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，常引起心、脑、肾等重 要器官的病变并出现相应的后果。正常人的血压随内外环境变化在一定范围内波动。在整 体人群，血压水平随年龄逐渐升高，以收缩压更为明显，但50岁后舒张压呈现下降趋势，脉 压也随之加大。近年来，人们对心血管病多重危险因素作用以及心、脑、肾靶器官保护的认 识不断深入，高血压的诊断标准也在不断调整，目前认为同一血压水平的患者发生心血管 病的危险不同，因此有了血压分层的概念，即发生心血管病危险度不同的患者，适宜血压水 平应有不同。医生面对患者时在参考标准的基础上，根据其具体情况判断该患者最合适的 血压范围，采用针对性的治疗措施。
[0003] 高血压的症状因人而异。早期可能无症状或症状不明显，仅仅会在劳累、精神紧 张、情绪波动后发生血压升高，并在休息后恢复正常。随着病程延长，血压明显的持续升高， 逐渐会出现各种症状。此时被称为缓进型高血压病。缓进型高血压病常见的临床症状有头 痛、头晕、注意力不集中、记忆力减退、肢体麻木、夜尿增多、心悸、胸闷、乏力等。当血压突然 升高到一定程度时甚至会出现剧烈头痛、呕吐、心悸、眩晕等症状，严重时会发生神志不清、 抽搐。这就属于急进型高血压和高血压危重症，多会在短期内发生严重的心、脑、肾等器官 的损害和病变，如中风、心梗、肾衰等。症状与血压升高的水平并无一致的关系。降压治疗的 最终目的是减少高血压患者心、脑血管病的发生率和死亡率。降压治疗应该确立血压控制 目标值。另一方面，高血压常常与其他心、脑血管病的危险因素合并存在，例如高胆固醇血 症、肥胖、糖尿病等，协同加重心血管疾病危险，治疗措施应该是综合性的。
[0004] 大多数无并发症或合并症患者可以单独或者联合使用噻嗪类利尿剂、β受体阻滞 剂等。治疗应从小剂量开始，逐步递增剂量。临床实际使用时，患者心血管危险因素状况、靶 器官损害、并发症、合并症、降压疗效、不良反应等，都会影响降压药的选择。2级高血压患者 在开始时就可以采用两种降压药物联合治疗。
[0005] 本发明公开了一种具有降高血压活性的化合物，可用于制备降高血压药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有降高血压活性的 式I化合物。
[0007] 本发明的另一个目的是提供制备式I的化合物的方法。
[0008] 本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分与一种或多种药学上 可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物共同用于治疗高血压。
[0009] 本发明具有式I结构的化合物具有下述结构式： η
[0010] ο
[0011] 本发明所述式I化合物通过以下步骤合成：
[0012]
[0013]
[0014 ]如式I结构的化合物在制备治疗降高血压药物方面的用途。
[0015]进一步地，所述式I化合物可以和药学上可以接受的载体或赋形剂混合制备临床 上可接受的药物制剂。
[0016 ]进一步地，所述的药物制剂为口服给药制剂;肌肉或静脉给药制剂。
[0017] 进一步地，所述的口服给药制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释制剂、滴丸。
[0018] 化合物Α与苯甲酰氯反应，得到化合物Β，然后与S0C12经酰氯化反应得到化合物C， 化合物C与氨基乙醇硝酸酯经过酰胺化反应制得如式I所示化合物。
[0019] 本发明通过药理实验发现，如式I化合物具有降高血压活性，可用于治疗心血管疾 病，对人体各器官基本无明显影响。因此，本发明的化合物能用于制备降高血压药物，其开 发应用前景良好，可广泛应用于临床和医学研究。
[0020] 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
【附图说明】
[0021 ]图1为本发明制备得到的式I化合物的1H NMR图。
[0022]图2为本发明制备得到的式I化合物的结构式。
[0023]图3为本发明制备得到的式I化合物的制备路线。
【具体实施方式】
[0024] 实施例1:
[0025] 将4.478(15!11111〇1)化合物六用5011^甲苯溶解在10011^圆底烧瓶中，再加入2111111〇1 DMF、20mmol苯甲酰氯，然后在40°C下边反应边搅拌，反应2小时。再加入100mL甲苯，用蒸馏 水100mL X 3次洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，最后采用硅胶柱色谱分离方式进行 提纯，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=2:1，得油状化合物B，ESI-MS，m/e = 402.11 ([M+NH4] + )。
[0026] 将15mmol化合物B用50mL甲苯溶解，再加入20mmol三乙胺，然后在氮气保护下，10 °(：下滴加二氯亚砜20mmol，边滴加边搅拌，20分钟后自然升至室温，继续搅拌0.5小时。用饱 和食盐水100mL X 3次洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，最后采用硅胶柱色谱 分离方式进行提纯，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯= 2:1，得化合物C，ESI-MS，m/e = 420.08([M +nh4]+)〇
[0027] 取lOmmol化合物C溶于20mL甲苯中，后加入3mmol TEA、10mmol氨基乙醇硝酸酯并 在室温下搅拌反应2小时。反应混合物倾入100mL冰水中，搅拌，用50mL X 3的二氯乙烷萃取， 合并萃取相，盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪蒸去溶剂得到残余物，而后柱 层析纯化，得到 I 的纯品，ESI -MS，m/z = 490 · 14 ([ M-H]-)。
[0028] 其物理性质：
[0029] 1H-NMR：5H(DMS0):3.15(t,2H),3.79(t,2H),5.0(s,lH),5.0(s,lH),6.16(s,lH), 6.51(s,lH),6.51(s,lH),6.67(t,lH),6.69(t,lH),7.31(t,lH),7.31(t,lH),7.47(s,lH), 7.47(t,lH),7.47(t,lH),7.60(t,lH),7.71(d,lH),7.82(d,lH),8.0(d,lH),8.13(d,lH), 8.13(d,lH)〇
[0030] 元素分析:理论值:C: 63.67 ,Η: 4.52 ,Ν: 5.71,0:26.10。
[0031] 实测值:C: 63.65 ,Η: 4.51 ,Ν: 5.72,0:26.12。
[0032] 实施例2:
[0033] 本发明所述式I化合物的最大耐受性实验：
[0034]取体重20 ± 2g的小鼠40只，雌雄各半，按0.8mg/20g灌胃如式I化合物的浓度为 100mg/ml的混悬液，连续观察30天内动物的死亡情况，结果，30天内，所有动物进食活动正 常，没有死亡，未检测到LD 5〇，认为其无毒。
[0035] 实施例3:
[0036] 本发明所述式I所述化合物的药理活性的测试：
[0037] l、cGMP的放射免疫测定：
[0038] 取体重为180_220g健康的Wistar大白鼠40只，雌雄各半，随机分两组，对照组给予 生理盐水，实验组按体重500yg/kg给药，腹腔连续注射七天，七天后两组取血，检测大鼠 cGMP的正常值及心肌组织的cGMP，其结果如下:见表1。
[0039] 表1如式I化合物对血浆及心肌cGMP的影响
[0040]
[0042] 与对照组比较，Ρ<0·001。
[0043] 2、急性降压作用
[0044] 取健康Wistar大鼠45只，雌雄兼用，体重180_220g，随机分三组（15只/组）。第一 组:腹腔注射生理盐水;第二组:腹腔注射式I化合物;第三组:腹腔注射硝酸甘油作阳性对 照。各组均采用500yg/kg，试验药均配成lmg/ml的药液。分别将三组大鼠装入鼠用尾动脉血 压仪，待其血压稳定后，按上述剂量给药，测定给药后60分钟血压及心率。结果见表2.
[0045]表2清醒状态下式I化合物急性降压结果(500yg/kg)
[0046] L0047J 实验结果表明，注射式I化合物后60
分钟，有一定的降压作用，心率也略有下降，大 鼠均为清醒状态，因此这一点对心血管系统疾病有特殊意义。而注射硝酸甘油后血压下降 程度也较大，但维持时间相对较短且心率似有上升趋势。
[0048]由上述实施例表明，本发明的式I化合物是一种新型化合物，较安全、可以长期使 用，毒性较低，副作用较少，且不会引起心率加快，抑制心脏兴奋的传导，适用于低剂量长期 使用。
【主权项】
1. 一种式I结构的化合物：2. 合成权利要求1所定义的式I结构的化合物的方法，包括以下步骤：〇3. 如权利要求1所定义的式I结构的化合物在制备治疗降高血压药物方面的用途。4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于:所述式I化合物可以和药学上可以接受的 载体或赋形剂混合制备临床上可接受的药物制剂。5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于:所述的药物制剂为口服给药制剂;肌肉或 静脉给药制剂。6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于:所述的口服给药制剂为片剂、胶囊剂、颗粒 剂、缓释制剂、滴丸。
【专利摘要】本发明公开了一种具有降高血压活性的化合物，并公开了其制备方法和用途。本发明通过药理实验发现，如式I化合物具有降高血压活性，可用于治疗心血管疾病，对人体各器官基本无明显影响。因此，本发明的化合物能用于制备降高血压药物，其开发应用前景良好，可广泛应用于临床和医学研究。
【IPC分类】C07C231/02, A61P9/12, A61K31/24, C07C235/34
【公开号】CN105601532
【申请号】CN201610024753
【发明人】不公告发明人
【申请人】青岛友诚高新技术有限公司
【公开日】2016年5月25日
【申请日】2016年1月14日