光学活性1-溴-1-［3,5-双（三氟甲基）苯基］乙烷的制备方法

光学活性1-溴-1-［3,5-双（三氟甲基）苯基］乙烷的制备方法
【专利摘要】本发明涉及光学活性1?溴?1?［3,5?双（三氟甲基）苯基］乙烷的制备方法。具有高光学纯度的1?溴?1?［3,5?双（三氟甲基）苯基］乙烷的制备方法，其包含使用a）卤化磷与溴化氢的组合、b）1,2?二溴?1,1,2,2?四氯乙烷与通式（I）:P(R1)(R2)(R3)（式中，R1、R2、和R3分别独立地表示C6?10芳基、C6?10芳氧基、C1?10烷基、C1?10烷氧基、C3?6环烷基、或C3?6环烷氧基）所示的有机磷化合物的组合、或c）N?溴代琥珀酰亚胺与二烷基硫醚的组合中的任一种作为溴化剂溴化光学活性1?［3,5?双（三氟甲基）苯基］乙醇的工序。
【专利说明】光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的制备方法
[0001] 本发明申请是PCT专利申请PCT/JP2011/066512,申请日为2011年7月21日、发明名 称为"光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的制备方法"的发明专利申请的分案 申请，母案进入中国的申请号为201180035700.9。
技术领域
[0002] 本发明涉及作为医药、农药和工业产品等的制造原料有用的光学活性的1-溴-1-[ 3,5_双(三氟甲基)苯基]乙烷的制备方法。
【背景技术】
[0003] 光学活性的1-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙基作为对医药、农药等有用的化合物的 构成单元而重要，作为含有该基团的化合物的制备用原料，1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯 基]乙烷是极其有用的化合物。例如公开了为了制备作为NK-1受体拮抗剂而进行作用的化 合物，将1-溴_1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷作为原料使用（非专利文献1和2)。然而，尽 管有这样重要的用途，对于1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基）苯基]乙烷仅知道外消旋体的制备 方法，对于光学活性化合物的制备方法并没有具体的制备方法的报告例。
[0004] 外消旋体的1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基）苯基]乙烷可以通过下述方案1中所示的 方法进行合成（专利文献1)。该方法包含将3,5_双(三氟甲基）苯乙酮在甲醇中通过硼氢化 钠进行还原转化为醇化合物，将该醇化合物在甲苯中用三溴化磷进行溴化的工序。
[0005] 方案 1
外消旋体的1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷也可以通过下述方案2的方法合成 (非专利文献3)。该方法包含将3'，5'_双(三氟甲基）苯乙酮在甲醇中通过硼氢化钠进行还 原制成醇化合物，将该醇化合物用氢溴酸和硫酸处理进行溴化的工序。然而，专利文献1和 非专利文献3中没有具体地示出制备光学活性的1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的 方法。
[0006] 方案 2
光学活性的1-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙醇可以通过双-3'，5'_(三氟甲基)苯基苯乙 酮的不对称还原反应、或者双-3,5-(三氟甲基)苯甲醛的不对称甲基化反应，以高光学纯度 获得获得任一对映体。因此，若可以将作为起始原料的高光学纯度的醇在维持高的光学纯 度的状态下转化为1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷，则该制备方法为工业上简便且 高效的制备方法。然而，以光学活性醇为起始原料，在维持高的光学纯度的状态下高效地制 备1_溴_1_[3，5-双(二氣甲基)苯基]乙烧的方法以往并未为人所知。
[0007] 另一方面，作为溴化羟基的通常的方法，已知有将烷基醇、苄基醇转化为磺酸酯等 离去基团，通过溴离子的取代反应进行溴化的方法(非专利文献4)。此外，据报告若在二乙 醚中在过量的吡啶存在下在低温下使三溴化磷对光学活性的1-苯基乙醇进行作用，则可以 以高收率(转化率93.9%)获得1 -苯基溴乙烷(1 一 7工二少文口 ?工夕^ )(非专利文献5)。
[0008] 进一步地，也有报告使用1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷和三苯基膦将羟基转化为 卤素的方法(非专利文献6)、和使用Ν-溴代琥珀酰亚胺和二甲基硫醚将羟基转化为卤素(非 专利文献7)的方法。然而，将这些方法适用于光学活性1-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙醇，可 以在维持高的光学纯度的状态下制备1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷以往并未为人 所知。
[0009] [化4]
需要说明的是，作为光学活性的化合物的制备方法，通常使用通过手性柱色谱法将外 消旋体进行拆分的方法。然而，由于1-溴-卜[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙烷反应性高，对于 将外消旋体进行光学拆分供给光学活性体的方法而言，有伴随目标物质的分解、外消旋化 的可能，推测无法稳定地供给光学活性体。在前述非专利文献2中，采用了将1-溴-1-[3,5- 双(三氟甲基)苯基]乙烷在外消旋体的状态下作为原料使用，将得到的非对映异构体的混 合物通过2阶段的光学拆分进行分离，从而导出光学活性的目标物质的方法。
[0010] ο
[0011] 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :国际公开第2008/129951号小册子 专利文献2 :国际公开第2007/044829号小册子 非专利文献 非专利文献 1 : J. Am. Chem. Soc. 125，2129-2135 (2003). 非专利文献2 : J. Org. Chem. 71，7378-7390 (2006). 非专利文献3 : Tetrahedron Lett. 48，8001-8004 (2007). 非专利文献4 : J. Org. Chem. 26，3645-3649 (1961). 非专利文献5 : Indian J. Chem.，Sec B, 44B, 557-562 (2005). 非专利文献6 : Synthesis Commun. , 139-141 (1983) 非专利文献7 : Tetrahedron Lett·, 42，4339-4342 (1972)〇

【发明内容】

[0012]发明要解决的问题 本发明的课题在于提供一种使用光学活性l-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇作为原料， 维持高的光学纯度并且有效且高收率地制备光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙 烷的方法。
[0013] 解决问题的技术手段 本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，而将上述非专利文献4的溴化法适用 于光学活性的（R)-l_[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇时，获得了如下结果：一旦在生成的期 望的溴化苄与反应体系中存在的溴离子之间发生溴的取代交换反应，则得到的1-溴_1-[3， 5-双(三氟甲基)苯基]乙烷几乎完全外消旋化(参照比较例1)。此外，对(R)-1-[3、5-双(三 氟甲基)苯基]乙醇在与上述非专利文献5相同的条件下进行溴化反应，得到了只能以低收 率获得期望的溴化苄的结果(参照比较例2)。可以认为在这些溴化条件中，一旦生成的期望 的溴化苄与溴离子在反应体系中共存，则目标物质与溴离子进一步反应生成外消旋体。
[0014] 本发明人等进一步进行了研究，结果发现，通过a)使用卤化磷与溴化物的组合作 为溴化剂的方法、b)在溶剂的存在下使用1，2_二溴-1，1，2,2-四氯乙烷与三苯基膦等有机 磷化合物的组合作为溴化剂的方法、或C)在溶剂的存在下使用N-溴代琥珀酰亚胺与二烷基 硫醚的组合作为溴化剂的方法中的任一种方法，将光学活性1-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙 醇溴化，从而可以在维持高的光学纯度的状态下制备期望的光学活性1-溴-1-[3,5-双(三 氟甲基)苯基]乙烷。
[0015] 即，根据本发明，提供一种光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的制备 方法，其包含如下工序:使用a)卤化磷与溴化氢的组合、b)l，2-二溴-1，1，2,2-四氯乙烷与 通式(I): P (R1) (R2) (R3)(式中，R1、R2、和R3分别独立地表示C 6-1Q芳基、C6-1Q芳氧基、Cho烷基、 Cho烷氧基、C3-6环烷基、或C3-6环烷氧基)所示的有机磷化合物的组合、或c)N-溴代琥珀酰 亚胺与二烷基硫醚的组合中的任一种作为溴化剂溴化光学活性1-[3,5_双(三氟甲基）苯 基]乙醇。
[0016] 根据上述方法的优选方式，提供了光学活性1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙醇为 (S)-1-[3,5-双(三氟甲基）苯基]乙醇，且光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基）苯基]乙烷 为(R)-1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的上述方法;光学活性1-[3,5_双(三氟甲基） 苯基]乙醇为(R)-l_[3,5-双(三氟甲基）苯基]乙醇，且光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲 基)苯基]乙烷为(S)-1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的上述方法。
[0017] 根据使用上述(a)组合的方法的优选方式，提供卤化磷为三溴化磷的上述方法;作 为溴化氢使用氢溴酸的上述方法;作为溴化氢使用溴化氢的醋酸溶液的上述方法;将三溴 化磷在相对于光学活性1-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙醇为0.4~0.6当量的范围使用的上 述方法;将溴化氢在相对于光学活性1-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙醇为0.8~1.2当量的范 围使用的上述方法;在溶剂的不存在下进行的上述方法;作为溶剂使用庚烷的上述方法;反 应温度为1 〇~15 °C的上述方法。
[0018] 根据使用上述(b)组合的方法的优选方式，提供在溶剂的存在下进行反应的上述 方法;通式（I)所示的有机磷化合物为三苯基膦的上述方法;将1，2_二溴_1，1，2,2_四氯乙 烷在相对于光学活性1-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙醇为1.0~1.2当量的范围使用的上述 方法;将三苯基膦在相对于光学活性1-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙醇为1.0~1.2当量的范 围使用的上述方法;溶剂为芳香族烃类或卤代烃类的上述方法;溶剂为甲苯、二氯甲烷、或 1，2-二氯乙烷的上述方法;和反应温度为0~30°C的上述方法。
[0019] 根据使用上述(c)组合的方法的优选方式，提供在溶剂的存在下进行反应的上述 方法;二烷基硫醚为二甲基硫醚的上述方法;将N-溴代琥珀酰亚胺在相对于光学活性1-[3， 5-双(三氟甲基)苯基]乙醇为1.4~1.6当量的范围使用的上述方法;将二甲基硫醚在相对 于光学活性1-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙醇为1.7~1.9当量的范围使用的上述方法;溶剂 为卤代烃类的上述方法;溶剂为二氯甲烷的上述方法;反应温度为0~30°C的上述方法。
[0020] 从别的观点出发，根据本发明，提供光学活性1-溴-卜[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙 烷。此外，根据本发明提供可以通过上述制备方法获得的光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲 基)苯基]乙烷。优选该光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的光学纯度为97.0% ee~99·5%ee〇
[0021] 发明效果 根据本发明的方法，可以从光学活性1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇，不伴随复杂的 操作地保持原料原本的光学纯度并且通过一个工序高收率地制备作为医药、农药和工业产 品等的制造原料有用的光学活性1 -溴-1 -[ 3，5-双(三氟甲基)苯基]乙烷。
【具体实施方式】
[0022]本发明的方法为光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基）苯基]乙烷的制备方法，其 特征在于包含如下工序:使用a)卤化磷与溴化氢的组合、b)l，2-二溴-1，1，2,2-四氯乙烷与 通式(I): P (R1) (R2) (R3)(式中，R1、R2、和R3分别独立地表示C 6-1Q芳基、C6-1Q芳氧基、Cho烷基、 Cho烷氧基、C3-6环烷基、或C3-6环烷氧基)所示的有机磷化合物的组合、或c)N-溴代琥珀酰 亚胺与二烷基硫醚的组合中的任一种作为溴化剂溴化光学活性1-[3,5_双(三氟甲基）苯 基]乙醇。在使用上述(b)或（c)的组合作为溴化剂的情况下，优选在溶剂的存在下进行反 应。
[0023]本发明的方法中作为原料使用的光学活性1-[3,5_双(三氟甲基）苯基]乙醇可以 通过双-3,5-(三氟甲基)苯基甲基酮的不对称还原反应、或者双-3,5-(三氟甲基)苯甲醛的 不对称甲基化反应等公知的方法制备，可以以高光学纯度获得任一对映体。
[0024]以下详细说明使用上述(a)组合的方法。
[0025]作为卤化磷，可以使用三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷等溴化磷，除了溴化磷之外， 也可以使用三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷等。可以将2种以上的卤化磷组合使用。其中优选 溴化磷，特别优选三溴化磷。作为溴化氢，除了氢溴酸以外，还可以使用溴化氢的醋酸溶液， 例如30%醋酸溶液等。作为卤化磷与溴化氢的组合，优选三溴化磷与溴化氢的醋酸溶液的组 合。
[0026] 三溴化磷等卤化磷可以在相对于原料醇例如为0.5~2.0当量的范围使用，可以优 选使用0.4~0.6当量。溴化氢可以在相对于原料醇例如为0.7~3.0当量的范围使用，可以 优选使用0.8~1.2当量。
[0027] 上述反应可以在溶剂的存在下或不存在下进行。在溶剂的存在下进行反应的情况 下，使用的溶剂的种类只要是不参与反应的就没有特别限制。作为溶剂，可以列举出，例如 苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、1，2_二氯苯、硝基苯等芳香族烃类;正戊烷、正己烷、环己 烷、正庚烷、正辛烷、正癸烷等脂肪族烃类;二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿和四氯化碳等卤 代烃类等。可以优选使用苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、正戊烷、正己烷、正庚 烷，可以更优选使用正庚烷。这些溶剂可以单独或组合使用，溶剂的用量没有特别限制。 [0028] 反应温度没有特别限定，通常在-50~150°C的范围进行即可，更优选为-20~80 °C，特别优选为0~15°C。反应时间通常优选为5分钟~48小时，更优选为30分钟~36小时， 特别优选为12~24小时。
[0029]反应结束后，通过进行通常的后处理操作，可以获得粗产物。对于得到的粗产物， 根据需要通过进行活性炭处理、蒸馏、柱色谱等纯化操作，可以以高化学纯度和光学纯度获 得光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷。作为光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲 基)苯基]乙烷的光学纯度，例如为95%ee以上，优选为96%ee以上，没有特别限定。
[0030]需要说明的是，在使用上述(a)组合的方法中使用的三溴化磷等卤化磷和氢溴酸 等溴化氢用于通常的溴化反应，如也用于红藻氨酸、枸橼酸喷托维林、磷雌酚、和甲基磺酸 倍他司汀等的制备(第13改正日本药局方解说书、1996年、广川书店)那样，是适合于工业规 模下的生产的通用试剂，因而本发明的方法是适合于工业应用的方法。
[0031] 以下详细说明使用上述(b)组合的方法。
[0032] 在通式（I)所示的有机磷化合物中，作为C6-1Q芳基，可以列举出，例如，苯基、萘基、 奥基等。作为C6-?ο芳氧基，可以列举出，例如，苯氧基、奈氧基、奥基氧基等。 作为d-K)烷基，可以列举，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁 基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基等。作为Cho烷氧基，可以列举出，例如，甲氧基、乙氧基、正 丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基、壬氧 基、癸氧基等。作为C3-6环烷基，可以列举出，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。作为 C3-6环烷氧基，可以列举出，例如，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
[0033] 作为通式(I)所示的有机磷化合物，优选R1、R2、和R3为C 6-1Q芳基，更优选R1、R2、和R3为苯基的情形，即三苯基膦。
[0034] 1，2_二溴-1，1，2,2-四氯乙烷可以在相对于原料醇例如为1.0~3.0当量的范围使 用，可以优选使用1.0~1.2当量。通式（I)所示的有机磷化合物例如三苯基膦可以在相对于 原料醇例如为1.0~3.0当量的范围使用，可以优选使用1.0~1.2当量。
[0035]上述反应可以优选在溶剂的存在下进行。在溶剂的存在下进行反应的情况下，使 用的溶剂的种类只要是不参与反应的就没有特别限制。作为溶剂，可以列举出，例如，苯、甲 苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、1，2_二氯苯、和硝基苯等芳香族烃类;正戊烷、正己烷、环己烷、 正庚烷、正辛烷和正癸烷等脂肪族烃类;二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳等卤代 烃类等。其中，优选苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、或1，2_二氯乙烷，更优选甲苯、二氯甲烷、或 1，2_二氯乙烷。这些溶剂可以单独或组合使用，溶剂的用量没有特别限制。
[0036] 反应温度没有特别限定，通常在-50~150°C的范围进行即可，更优选为-20~80 °C，特别优选为0~30°C。反应时间通常优选为5分钟~48小时，更优选为30分钟~36小时， 特别优选为1~12小时。
[0037]反应结束后，通过进行通常的后处理操作，可以获得粗产物。对于得到的粗产物， 根据需要通过进行活性炭处理、蒸馏、柱色谱等纯化操作，可以以高化学纯度和光学纯度获 得光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷。作为光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲 基)苯基]乙烷的光学纯度，例如为95%ee以上，优选为96%ee以上，没有特别限定。
[0038]以下详细说明使用上述(c)组合的方法。
[0039] 二烷基硫醚中的2个烷基可以相同也可以不同，优选为相同。作为烷基，可以列举 出上述的(^1()烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊 基、己基、辛基、壬基、癸基等。作为2个烷基可以优选使用甲基。
[0040] N-溴代琥珀酰亚胺可以在相对于原料醇例如为1.0~3.0当量的范围使用，可以优 选使用1. 〇~1.8当量，更优选使用1.4~1.6当量。二烷基硫醚例如二甲基硫醚可以在相对 于原料醇例如为1.0~3.0当量的范围使用，可以优选使用1.5~2.0当量，更优选使用1.7~ 1.9当量。
[0041] 上述反应可以优选在溶剂的存在下进行。在溶剂的存在下进行反应的情况下，使 用的溶剂的种类只要是不参与反应的就没有特别限制。作为溶剂，可以列举出，例如，苯、甲 苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、1，2_二氯苯、和硝基苯等芳香族烃类;正戊烷、正己烷、环己烷、 正庚烷、正辛烷、和正癸烷等脂肪族烃类;二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿、和四氯化碳等卤 代烃类等。其中，优选苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、或1，2_二氯乙烷，更优选甲苯、二氯甲烷、 或1，2-二氯乙烷。这些溶剂可以单独或组合使用，溶剂的用量没有特别限制。
[0042] 反应温度没有特别限定，通常可以在-50~150°C的范围进行，更优选为-20~80 °C，特别优选为0~30°C。反应时间通常优选为5分钟~48小时，更优选为30分钟~36小时， 特别优选为1~12小时。
[0043]反应结束后，通过进行通常的后处理操作，可以获得粗产物。对于得到的粗产物， 根据需要通过进行活性炭处理、蒸馏、柱色谱等纯化操作，可以以高化学纯度和光学纯度获 得光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷。作为光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲 基)苯基]乙烷的光学纯度，例如为95%ee以上，优选为96%ee以上，没有特别限定。 实施例
[0044]以下，通过实施例进一步具体说明本发明，但本发明的范围不受这些实施例的限 定。
[0045]以下例1中示出的1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的绝对构型通过如例1-4 和1-5中所示，转化为绝对构型已知的市售的α-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙胺，比较比旋光 度的符号从而来决定。此外，期望的1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的光学纯度通过 手性HPLC分析(CHIRALPAK (注册商标)AS-RH;移动相：乙醇/水=60/40;流速:0.5mL/min;柱 温度:25°C ;检测波长:220nm;保持时间：第一峰八R)21.8min、第二峰八S)26. Omin)来决定。 [0046] 作为（S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇，使用光学纯度99.5%和98%的（3)-1-[ 3,5_双(三氟甲基)苯基]乙醇，对于产物，除了光学纯度(％ee)，还记载了用于表示维持了光 学纯度的相对比例的数值"转化率(％)"。转化率(％)=产物的%ee/原料醇的%ee。
[0047] 例1-1 在氩气气氛下，在水浴上在20°C以下在（S)-1-[3,5-双(三氟甲基）苯基]乙醇（l.Og， 3 · 87mmol、>99 · 5%ee)中滴加三溴化磷(0 · 52g，1 · 94mmol)，在19~22°C下搅拌30分钟。冷却 反应液，在0 °C以下滴加溴化氢(30%醋酸溶液）(0.76mL，3.87mmo 1)，在13~15 °C下搅拌18小 时。将反应液注入冰水中，用正己烧（15mLX 2)进行萃取。合并有机层用饱和碳酸氢钠水溶 液(15mL X 1)进行洗涤，接着用饱和食盐水(15mL X 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压 浓缩。将得到的粗品用柱色谱(硅胶8g、洗脱剂:正己烷)进行纯化，从而获得作为无色油状 物的1.06g(R)-1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷。
[0048] 收率:85% 手性HPLC分析:光学纯度96.8%ee(第一峰）、转化率97.3%
[a]D25 +56.6(c = 1.18，CHC13) iH-NMR (CDCl3)J 2.08 (3H，d，J = 7.1 Hz), 5.21 (1H，q，J = 7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 7.87 (2H, s)〇
[0049] 例1-2 在氩气气氛下，在水浴上在20°C以下在(R)-l_[3,5-双(三氟甲基）苯基]乙醇（l.Og， 3 · 87mmol、>99 · 5%ee)中滴加三溴化磷(0 · 52g，1 · 94mmol)，在19~22°C下搅拌30分钟。冷却 反应液，在0 °C以下滴加溴化氢(30%醋酸溶液）(0.76mL，3.87mmo 1)，在13~15 °C下搅拌18小 时。将反应液注入冰水中，用正己烧（15mLX 2)进行萃取。合并有机层用饱和碳酸氢钠水溶 液(15mL X 1)进行洗涤，接着用饱和食盐水(15mL X 1)进行洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行 减压浓缩。将得到的粗品用柱色谱(硅胶8g、洗脱剂:正己烷)进行纯化，从而获得作为无色 油状物的1.13g的(S)-1-溴-卜[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙烷。
[0050] 收率:91% 手性HPLC分析:光学纯度96.3%ee(第二峰）、转化率>96.8%
[a]D25 -55.6(c = 1.23，CHC13) h-NMR光谱与例1 -1中示出的光谱相同。
[0051] 例1-3 在氩气气氛下在〇~5°C下将三溴化磷(0.52g，1.94mmol)滴加到（S)-1-[3,5-双(三氟 甲基）苯基]乙醇（1 · 〇g，3 · 87mmo 1、>99 · 5%ee )的庚烷悬浮液(2mL)中，在0~5 °C下搅拌30 分钟。在0~5 °C下在反应液中滴加溴化氢(30%醋酸溶液）(0.76mL，3.87mmo 1)，在10 °C下搅 拌17小时。将反应液注入冰水中，用正己烧（15mL X 2)进行萃取。合并有机层用饱和碳酸氢 钠水溶液洗涤（15mL X 1)，用饱和食盐水洗涤（15mL X 1)，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓 缩，将得到的粗品用柱色谱(硅胶8g、洗脱剂:正己烷)进行纯化，从而获得作为无色油状物 的1.12g的(R)-1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷。
[0052] 收率:90% 手性HPLC分析:光学纯度97.7%ee(第二峰）、转化率>98.2% h-NMR光谱与例1 -1中示出的光谱相同。
[0053] 例1-4 在由例1-1得到的1-溴-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙烷（第一峰：96.8%ee，102mg， 0 · 32mmol)的二甲基甲酰胺溶液（lmL)中加入叠氮化钠(62 · Omg，0 · 95mmol)，在-18~-15°C 下搅拌3小时。用醋酸乙酯/己烷（1:1)稀释反应溶液，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水 硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，从而获得118.8mg的1-叠氮基_[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙 烷的粗产物。
[0054] h-NMR (CDCl3):S 1.61 (3H， d， J = 6.8 Hz), 4.79 (1H， q， J = 6.8 Hz), 7.78 (2H, s), 7.84 (1H, s)〇
[0055] 例1-5 在由例1-4得到的1-叠氮基-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的粗产物中加入钯-丝心蛋 白（18mg)和甲醇(6mL)，用氢进行取代，在室温下搅拌。搅拌1小时后，进行硅藻土过滤，进行 浓缩，将得到的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿：甲醇= 50:1~5:1)进行纯化，可以获得作为无 色油状物的58.9mg的a-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙胺。
[0056] 收率:74%(2 工序）
[a]D25 -15.4(c = 1.01，CHC13) h-NMR (CDCl3)J 1.42 (3H，d，J = 6.8 Hz), 1.58 (2H，br-s)，4.30 (1H，q， J = 6.8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.85 (2H, s). 标准品：（S)-a-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙胺 七^卜歹少硝子公司制 Lot.0102000 光学纯度:99%ee
[a]D25 -15.9(c = 1.15，CHC13) 通过将市售的标准品的胺与比旋光度的符号进行比较，判明了由例1-5得到的α-[3,5_ 双（三氟甲基）苯基]乙胺为S体。即，该胺可以经过叠氮化物离子的亲核取代反应从ι-溴- 1_[3，5-双(二氣甲基)苯基]乙烧获得，因而确认了由例1_1得到的1-溴_1_[ 3，5_双(二氣甲 基)苯基]乙烷为R体(手性HPLC分析:第一峰）。
[0057] 与例1-1和1-2同样地操作，在表1所示的条件下进行使用三溴化磷的溴化反应。分 离收率、光学纯度(％ee)、和转化率(产物的%ee /原料的%ee)示于表1。
[0058] [表1] 注)DCM:二氯甲烷、Pyr:吡啶。
[0059]由表1所示的结果可知，特别是在No. 1~3和No. 22的反应条件下可以以极高收率 且在保持高的光学纯度的状态下获得目标物质。
[0060]以下例2中示出的1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的绝对构型通过如例2-5 和2-6所示，转化为绝对构型已知的市售的α-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙胺，比较比旋光度 的符号从而来决定。此外，期望的1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的光学纯度通过手 性HPLC分析(CHIRALPAK (注册商标)AS-RH;移动相：乙醇/水=60/40;流速:0.5mL/min;柱温 度:25°C ;检测波长:220nm;保持时间：第一峰八R)21.8min、第二峰八S)26. Omin)来决定。 [0061 ] 作为（S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇，使用光学纯度99.5%和98%的（3)-1-[ 3,5_双(三氟甲基)苯基]乙醇，对于产物，除了光学纯度(％ee)，还记载了用于表示维持了光 学纯度的相对比例的数值"转化率(％)"。转化率(％)=产物的%ee/原料醇的%ee。
[0062] 例2-1 在氩气气氛下，将1，2_二溴-1，1，2,2_四氯乙烷（7.57g，23.2mmol)溶解于甲苯 (12.5!^)中，在0°(：下加入三苯基膦(6.18,23.2臟〇1)搅拌30分钟。在0°(：下用10分钟以上滴 加（3)-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙醇（5.(^，19.4111111〇1，>99.5%66)的甲苯溶液 (12.5mL)后，升温至室温，在同温度下搅拌1小时。在反应液中加入正己烷(25mL)，进行硅藻 土过滤。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤滤液，用硫酸钠干燥后，进行减压 馏去。将得到的残渣进行减压蒸馏(56〇C，0.7mmHg)，从而获得作为无色油状物的5.52g的 (R)_l_漠_1_[3，5_双(二氣甲基)苯基]乙烧。
[0063] 收率:89% 手性HPLC分析:光学纯度>99.5%ee(第一峰），转化率>99.5%
[a]D25 + 59.1(c = 1.03，CHC13) iH-NMR (CDCl3)J 2.08 (3H，d，J = 7.1 Hz), 5.21 (1H，q，J = 7.1 Hz), 7.81 (1H, s), 7.87 (2H, s)〇
[0064] 例2-2 在氩气气氛下，将1，2-二溴-1，1，2,2-四氯乙烷（7.578,23.2!11111〇1)溶解于甲苯 (12.5!^)中，在0°(：下加入三苯基膦(6.18,23.2臟〇1)搅拌30分钟。在0°(：下用10分钟以上滴 加(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇（5.(^，19.4臟〇1，>99.5%66)的甲苯溶液（12.51^) 后，升温至室温，在同温度下搅拌1小时。在反应液中加入正己烷(25mL)，进行硅藻土过滤。 用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤滤液，用硫酸钠进行干燥后，进行减压馏 去。将得到的残渣进行减压蒸馏(56〇C，0.7mmHg)，从而获得作为无色油状物的5.45g的Ο- ?-溴-1-[3,5-双 (三氟甲基) 苯基] 乙烷。
[0065] 收率：88% 手性HPLC分析:光学纯度99.0%ee(第二峰），转化率>99.5% h-NMR光谱与例2-1中示出的光谱相同。
[0066] 例2-3 在氩气气氛下，在冰冷下在N-溴代琥珀酰亚胺（206mg，1.16mmol)的无水二氯甲烷 (3.8mL)悬浮液中用3分钟滴加二甲基硫醚（105以1^，1.40111111〇1〇。在-20°(：下，滴加（3)-1-[3， 5-双(三氟甲基）苯基]乙醇（200mg，0 · 78mmo 1、> 99 · 5%ee)的无水二氯甲烷(2mL)溶液，在室 温下搅拌9小时。在反应液中加入正己烷，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥 后，进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱剂:正己烷)进行纯化，获得作为无色 油状物的144 mg的(R)-1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷。
[0067] 收率：58% 手性HPLC分析:光学纯度>99.5%ee(第一峰），转化率>99.5% h-NMR光谱与例2-1中示出的光谱相同。
[0068] 例2-4 在氩气气氛下，在冰冷下在N-溴代琥珀酰亚胺（10311^，0.58111111〇1)的无水二氯甲烷 (2.01^)悬浮液中用3分钟滴加二甲基硫醚(53以1^，0.70臟〇1〇。在-20°(：下，滴加(1〇-1-[3,5- 双(三氟甲基)苯基]乙醇（1 〇〇mg，0 · 39mmo 1、>99 · 5%ee )的无水二氯甲烷（lmL)溶液，在室温 下搅拌6小时。在反应液中加入正己烷，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥 后，进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(洗脱剂:正己烷)进行纯化，获得作为无色 油状物的82mg的（S)-1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷。
[0069] 收率：66% 手性HPLC分析:光学纯度>99.5%ee(第二峰），转化率>99.5% h-NMR光谱与例2-1中示出的光谱相同。
[0070] 例2-5 在由例2-1得到的1 -溴-1 -[ 3，5-双(三氟甲基)苯基]乙烷(第一峰：> 99.5%ee，106mg， 0.33mmol)的二甲基甲酰胺溶液（lmL)中加入叠氮化钠(64.4mg，0.99mmol)，在-18~-15°C 下搅拌4小时。用醋酸乙酯/己烷（1:1)稀释反应溶液，用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水 硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，从而获得111. 5mg的1-叠氮基_[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙 烷的粗产物。
[0071] h-NMR (CDCl3):S 1.61 (3H， d， J = 6.8 Hz), 4.79 (1H， q， J = 6.8 Hz), 7.78 (2H, s), 7.84 (1H, s)〇
[0072] 例2-6 在由例2-5得到的1-叠氮基-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的粗产物中加入钯-丝心蛋 白（18mg)和甲醇(6mL)，用氢进行取代，在室温下搅拌。搅拌1小时后，进行硅藻土过滤，进行 浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(氯仿：甲醇= 50:1~5:1)进行纯化，获得作为无色油状 物的77.6mg的α-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙胺。
[0073] 收率:91%(2 工序）
[a]D25 -15.9(c = 1.31，CHC13) h-NMR (CDCl3)J 1.42 (3H，d，J = 6.8 Hz), 1.58 (2H，br-s)，4.30 (1H，q， J = 6.8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.85 (2H, s). 标准品：（S)-a-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙胺 七^卜歹少硝子公司制 Lot.0102000 光学纯度:99%
[a]D25 -15.9(c = 1.15，CHC13) 通过将市售的标准品的胺与比旋光度的符号进行比较，判明了由例2-6得到的a-[3,5_ 双（三氟甲基）苯基]乙胺为S体。即，该胺可以经过叠氮化物离子的亲核取代反应从ι-溴- 1-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙烷得到，因而确认了由例2-1得到的1-溴-1-[3,5-双(三氟甲 基)苯基]乙烷为R体(手性HPLC分析:第一峰）。
[0074] 与例2-1和2-2同样地操作，在表2所示的条件下在溴化条件下进行反应。分离收 率、光学纯度(％ee)、和转化率(产物的%ee /原料的%ee)示于表2。 [0075][表 2-1]
[表 2-2]
注)DCM:二氯甲烷、1，2-DCE: 1，2-二氯乙烷、NBS: N-溴代琥珀酰亚胺、THF:四氢呋喃、 DMF: N，N-二甲基甲酰胺、TMSC1:三甲基氯硅烷、PyHBr 3:三溴化吡啶、HMDS: 1，1，1，2，2，2-六 甲基二硅烷、DEAD:偶氮二甲酸二乙酯 由表2所示的结果可知，特别是在No. 1~4的反应条件下可以以极高收率、且在维持高 光学纯度的状态下获得目标物质。
[0076] 例3(比较例） 以日本专利第3938651号为参考，在冰冷搅拌下在(R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙 醇（光学纯度>99.5%ee，1.6g，6.20mmo 1)的二氯甲烷（20mL)溶液中加入甲基磺酰氯 (0 · 58mL，7 · 44mmol)、三乙胺（1 · 30mL，9 · 3mmol)、二甲基氨基吡啶（76mg，0 · 62mmol)，在同温 度下搅拌30分钟。在同温度下在反应液中加入IN盐酸和氯仿，分取有机层。用氯仿（20mLX 3 )萃取水层，合并有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠进行干燥，进行减压浓缩，获 得作为无色油状物的(R)-甲基磺酸1-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙基酯（2.23g)。接着在得 到的（R)-甲基磺酸1-[3,5_双（三氟甲基）苯基]乙基酯（2.23 g)的N，N-二甲基甲酰胺 (20mL)溶液中加入溴化钠（1.26g，12.25mmoL)，在50 °C下搅拌1小时。在室温下在反应液中 加入水(30mL)，用己烧(30mLX 3)进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥 后，进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱（己烷:醋酸乙酯= 10:1)进行纯化，获得作 为无色油状物的1.85g的1 -溴-卜[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙烷。根据比旋光度，确认了得 到的1 -溴-1 _[ 3，5-双(三氟甲基)苯基]乙烷已外消旋化。
[0077]收率:93 %(2工序）
[a]D25 -0.19(c = 1.01,CHC13) h-NMR光谱与例1 -1中示出的光谱相同。
[0078] 例4(比较例） 在氩气气氛下，在(R)-l_[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙醇(光学纯度>99.5%ee，100mg， 0 · 39mmol)的脱水二乙醚（1 .OmL)溶液中加入脱水吡啶（69.4mg，0 · 89mmol)。在-15~_20°C 下缓慢滴加三溴化磷（117.2mg，0.43mmo 1)的脱水二乙醚(0.5mL)溶液，在同温度下搅拌2 小时后，在-5°C下静置48小时后，在冰冷下在反应液中加入冷却水（3mL)，在室温下搅拌15 分钟后，用二乙醚（10mL)进行萃取。减压浓缩有机层，将得到的残渣用硅胶柱色谱（硅胶 3.0g，洗脱剂:正己烷)进行纯化，获得作为无色油状物的17.6 mg的1-溴-1-[3,5-双(三氟 甲基)苯基]乙烧。
[0079]收率：14% h-NMR光谱与例1 -1中示出的光谱相同。
[0080] 产业上的利用性 本发明的方法可以在能够工业应用的条件下高效且高收率地制备作为医药、农药、和 工业产品等的制造原料有用的光学活性1 -溴-1 -[ 3，5-双(三氟甲基)苯基]乙烷。
【主权项】
1. 光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的制备方法，其包含使用(a)卤化磷 与溴化氢的组合、（b)l，2-二溴-1，1，2,2-四氯乙烷与通式（1) :?(妒）（妒）（1?3)(式中，R\R2和 R3分别独立地表不C6-1Q芳基、C6-1Q芳氧基、基、Cl-lQ^jS氧基、C3-6环基、或C3-6环氧 基)所示的有机磷化合物的组合、或(c)N-溴代琥珀酰亚胺与二烷基硫醚的组合中的任一种 作为溴化剂溴化光学活性1 _[ 3，5-双(三氟甲基)苯基]乙醇的工序。2. 根据权利要求1所述的方法，其中，光学活性1-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙醇为(S)-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙醇，且光学活性1-溴-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙烷为 (R) _l_漠_1_[3，5_双(二氣甲基)苯基]乙烧。3. 根据权利要求1所述的方法，其中，光学活性1-[3,5_双(三氟甲基)苯基]乙醇为(R)-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙醇，且光学活性1-溴-1-[3,5-双（三氟甲基）苯基]乙烷为 (S) _l_漠_1_[3，5_双(二氣甲基)苯基]乙烧。4. 根据权利要求1~3中任一项所述的方法，其中，卤化磷为三溴化磷。5. 根据权利要求1~4中任一项所述的方法，其中，作为溴化氢使用氢溴酸或溴化氢的 醋酸溶液。6. 根据权利要求1~5中任一项所述的方法，其在溶剂的不存在下或存在下进行。7. 根据权利要求6所述的方法，其中，作为溶剂使用庚烷。8. 根据权利要求1~3中任一项所述的方法，其中，使用上述(b)或（c)的组合在溶剂的 存在下进行溴化。9. 根据权利要求8所述的方法，其中，溶剂为芳香族烃类或卤代烃类。10. 根据权利要求9所述的方法，其中，溶剂为甲苯、二氯甲烷或1，2_二氯乙烷。11. 根据权利要求8~10中任一项所述的方法，其中，通式（I)所示的有机磷化合物为三 苯基勝。12. 根据权利要求8~10中任一项所述的方法，其中，二烷基硫醚为二甲基硫醚。13. 光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷。14. 根据权利要求13所述的光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷，其中，光 学纯度为97 · 0%ee~99 · 5%ee。
【文档编号】C07C22/08GK105837401SQ201610205007
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2011年7月21日
【发明人】日下部太, 日下部太一, 松田健之介, 山崎浩市, 扇谷忠明, 涉谷公幸
【申请人】兴和株式会社