一种1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及杀菌剂环唑醇中间体的制备方法，特别涉及一种1- (4-氯苯基）-2-环 丙基-1-丙酮的制备方法。
【背景技术】
[0002] 环唑醇是瑞士山德公司（SandozAG)开发的三唑类杀菌剂，是麦角甾醇脱甲基化 抑制剂，具有预防和治疗的作用，广泛应用于西欧和北美。其中，1_(4_氯苯基）_2_环丙 基-1-丙酮是合成环唑醇的必须中间体。目前，1-(4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的制备 方法如下：
[0003] CN201110432969公开的以环丙基甲基酮为原料经过Corey-Chaykovsky反应，重 排反应，氧化反应得到2-环丙基丙酸，接着与氯化亚砜反应得到2-环丙基酰氯，最后与氯 苯进行傅克酰基化反应得到目标化合物。该合成方法使用了酰氯，对设备腐蚀性大，不利于 工业化生产。
[0004] CN101786948公开了以环丙基甲基酮，对氯苯乙腈和氢化钠为原料，经缩合，加氢 还原，脱氰基氧化反应得到目标化合物，该合成方法中，镁粉还原操作中容易放出氢气存在 安全隐患，对氯苯乙腈易自聚，不适合工业化大规模生产。
[0005] CN102603508以卤代对氯苯乙酸酯，环丙基甲基酮为原料经Darzen缩合，重排，水 解得到目标化合物。该合成方法中卤代对氯苯乙酸酯不易得到，Darzen缩合重排反应条件 不易控制。
[0006] CN102942465公开了以烷氧基对氯苄基磷酸酯和环丙基甲基酮为原料，在碱存在 下进行Horner-Wadsworth-Emmons反应和酸解反应得到目标化合物。该合成路线三废较 多，不符合绿色环保的要求。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题是提供一种方法简单、成本较低、适合于工业化生产 的1-(4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的制备方法。
[0008] 为解决以上技术问题，本发明采用如下技术方案：
[0009] -种1-(4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的制备方法，包括依次进行的如下步骤：
[0010] 步骤（1)、使对氯苯甲醇、亚硝酸钠、乙酸和浓盐酸进行反应，反应结束后经后处理 得到化合物I，所述的化合物I的结构式戈
[0011] 步骤⑵、将步骤⑴得到的化合物I和环丙基甲基酮在碱和溶剂的存在 下进行缩合反应，反应结束后经后处理得到化合物II，所述的化合物II的结构式为
[0012] 步骤（3)、将步骤（2)得到的化合物II在还原剂和溶剂的存在下进行还原反应，反 应结束后经后处理得到化合物III，所述的化合物III的结构式为
[0013] 步骤（4)、将步骤（3)得到的化合物III在还原剂和溶剂的存在下进行还原反应， 反应结束后经后处理得到所述的1-(4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮。
[0014] 优选地，步骤（1)中，所述的对氯苯甲醇与所述的亚硝酸钠的投料摩尔比为1 : 1. 5~3,所述的对氯苯甲醇与所述的乙酸的投料摩尔比为1 :1. 2~2. 5 ;步骤（2)中，所述 的化合物I和所述的环丙基甲基酮的投料摩尔比为1 :1. 2~2。
[0015] 进一步优选地，步骤（1)中，所述的对氯苯甲醇与所述的亚硝酸钠的投料摩尔比 为1 :1. 8~2. 5,所述的对氯苯甲醇与所述的乙酸的投料摩尔比为1 :1. 5~2 ;步骤（2)中， 所述的化合物I和所述的环丙基甲基酮的投料摩尔比为1 :1. 4~1. 7。
[0016] 优选地，步骤（1)的反应温度为0°C~40°C，步骤（2)的反应温度为90°C~110°C， 步骤（3)的反应温度为-10°C~10°C，步骤（4)的反应温度为60°C~80°C。
[0017] 优选地，步骤（2)中，所述的碱为甲醇钠；步骤（3)中，所述的还原剂为锌粉和乙酸 的混合物；步骤（4)中，所述的还原剂为亚硫酸氢钠。
[0018] 进一步优选地，步骤（2)中，所述的甲醇钠与所述的环丙基甲基酮的投料质量比 为 1:1. 8 ~3. 1〇
[0019] 进一步优选地，步骤（3)中，所述的锌粉与所述的化合物II的投料质量比为 1:1. 3~1. 5,所述的乙酸和所述的溶剂的投料体积比为3~5:1，所述的化合物II的起始 反应浓度为0. 14~0. 16g/mL。
[0020] 进一步优选地，步骤（4)中，所述的亚硫酸氢钠与所述的化合物III的投料质量比 为 1. 2 ~1. 4:1。
[0021] 优选地，步骤（2)中，所述的溶剂为甲苯；步骤（3)中，所述的溶剂为四氢呋喃；步 骤（4)中，所述的溶剂为投料体积比为1~2 :1的乙醇和水的混合液。
[0022] 优选地，步骤（1)的具体反应方法为：将所述的对氯苯甲醇溶解于二氯甲烷中，然 后依次加入所述的亚硝酸钠和所述的乙酸，在〇°C~40°C下反应4~lOmin，然后加入所述 的浓盐酸，在〇°C~40°C下反应7~10h。
[0023] 优选地，步骤（1)中，所述的后处理方式为：将反应结束后的反应液过滤除去乙酸 钠，滤液经减压蒸馏除去二氯甲烷、乙酸和水后得到所述的化合物I。
[0024] 优选地，步骤（2)的具体反应方法为：将所述的碱和所述的溶剂混合加热至 70°C~90°C，然后滴加由所述的化合物I、所述的环丙基甲基酮和所述的溶剂配制成混合 液，控制滴加时间为20~40min，滴加完毕后，在回流状态下进行所述的缩合反应，反应结 束后，将反应体系冷却至15°C~25°C，然后加入稀酸溶液调节反应体系的pH为6. 5~7. 5， 静置分层，去除水层，有机层减压蒸馏分离出甲苯后得到所述的化合物II。
[0025] 进一步优选地，所述的稀酸为20wt%~30wt%的硫酸溶液。
[0026] 优选地，步骤（3)的具体反应方法为：将所述的化合物II加入所述的溶剂中，然后 在-10°C~10°C下加入所述的还原剂进行还原反应，反应结束后，将反应液过滤，滤饼采用 乙酸乙酯进行洗涤，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、食盐水和水洗涤后，采 用减压蒸馏分离出乙酸乙酯和所述的溶剂得到所述的化合物III。
[0027] 优选地，步骤（4)的具体反应方法为：将所述的化合物III加入所述的溶剂中，然 后在0°C~40°C下加入所述的还原剂，在回流状态下进行所述的还原反应，反应结束后，将 反应体系降温至0°C~40°C，然后减压蒸馏分除去溶剂后，再通过精馏得到所述的1- (4-氯 苯基）-2-环丙基-1-丙酮
[0028] 由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优势：
[0029] 本发明的制备步骤简单，原料廉价易得，成本较低，三废污染少，适于工业化生产， 并且最终产品的收率和含量均较高。
【附图说明】
[0030] 附图1为本发明的反应方程式示意图。
【具体实施方式】
[0031] 以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说 明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的 实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
[0032] 实施例一
[0033] 本实施例的1_(4_氯苯基）_2_环丙基-1-丙酮的制备方法具有以下步骤：
[0034] (1)将对氯苯甲醇（28. 5克）溶解于二氯甲烷中，接着依次加入亚硝酸钠（20. 7 克）和乙酸（14.4克），反应液在室温下搅拌5分钟，然后加入浓盐酸，室温搅拌8小时。反 应结束后，用二氯甲烷稀释，过滤除去乙酸钠，减压蒸馏除去二氯甲烷、乙酸和水，得到31.0 克化合物I。其中化合物I含量95. 1 %，收率90. 4%。
[0035](2)在反应瓶中，加入甲醇钠（10克）和溶剂甲苯（50mL)，升温至80°C，滴加由甲 苯、环丙基甲基酮（18. 2克）和步骤（1)所得的成品（31. 0克）组成的混合液体进行缩合反 应，半小时滴加完毕后，升温回流除水进行缩合反应8小时。反应结束后，反应体系冷却至 15°C，加入水，再滴加20 %的硫酸溶液至溶液呈中性，静置而使得体系分为水层和甲苯层： 分去水层，甲苯层用水洗涤，然后进行减压蒸馏分离出甲苯，得到35. 7克化合物II，其中化 合物II的含量92. 5%，收率88. 0%。
[0036] (3)在反应瓶中，加入步骤（2)得到的化合物II(37. 8克）和四氢呋喃（50毫升）， 在0°C下依次加入活化的锌粉（27. 0克）和4N乙酸（200毫升）。15分钟后，把不溶物过滤 掉，滤饼用乙酸乙酯洗涤，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液，5%食盐水和水洗涤，然后减压 蒸馏分离出四氢呋喃和乙酸乙酯得到33. 6克粗品化合物III，直接用于下一步反应。
[0037] (4)在反应瓶中加入步骤（3)得到的化合物III(33. 6克）、体积比为2 :1的乙醇和 水，在常温下加入亚硫酸氢钠（44. 0克），升温至回流状态进行还原反应得到5小时。反应 结束后冷却至室温，减压蒸馏除去乙醇和水得到粗品，最后再经过精馏得到21. 2克成品， 其中含量95. 3%，收率71. 0%。
[0038] 实施例二
[0039] 本实施例的1_(4_氯苯基）_2_环丙基-1-丙酮的制备方法具有以下步骤：
[0040] (1)将对氯苯甲醇（28. 5克）溶解于二氯甲烷中，接着依次加入亚硝酸钠（27. 6 克）和乙酸（18. 0克），反应液在室温下搅拌5分钟，然后加入浓盐酸，室温搅拌8小时。反 应结束后，用二氯甲烷稀释，过滤除去乙酸钠，减压蒸馏除去二氯甲烷、乙酸和水，得到31. 3 克化合物I。其中化合物I含量95. 5 %，收率91. 3 %。
[0041] (2)在反应瓶中，加入甲醇钠（10克）和溶剂甲苯（50mL)，升温至80°C，滴加由甲 苯、环丙基甲基酮（23. 0克）和步骤（1)所得的成品（31. 3克）组成的混合液体进行缩合反 应，半小时滴加完毕后，升温回流除水进行缩合反应8小时。反应结束后，反应体系冷却至 15°C，加入水，再滴加25 %的硫酸溶液至溶液呈中性，静置而使得体系分为水层和甲苯层： 分去水层，甲苯层用水洗涤，然后进行减压蒸馏分离出甲苯，得到