胺类化合物的光学异构体治疗疼痛的医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及胺类化合物的医药用途，具体涉及胺类化合物的光学异构体用于制备 预防和/或治疗疼痛的药物的用途。
【背景技术】
[0002] 疼痛是一种因实际的或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪 或必血管和呼吸方面的变化。它既是机体的一种保护性反应，也是临床许多疾病的常见症 状。
[0003] 根据持续时间的不同，疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛多是由组织创 伤引起的伤害性疼痛，而慢性疼痛是W神经病理性疼痛为主的疾病。疼痛在临床发病率高， 给患者带来极大痛苦；此外，疼痛与抑郁症等精神疾病有很高的共患病比例，而多数抑郁症 患者也伴发慢性疼痛。
[0004] 传统镇痛药物主要包括阿片类药物和非酱体抗炎药。阿片类镇痛药镇痛作用强， 但长期使用易导致耐受性、依赖性和成癒性，并有呼吸抑制、中枢镇静等不良反应，目前用 于急性锐痛和癌性剧痛等。非酱体抗炎药仅发挥中等程度镇痛作用，适用于轻度和中度的 慢性纯痛，但对直接刺激感觉末梢引起的锐痛无效，此外还具有消化道出血和必脏毒性等 不良反应。因此本领域仍需要开发新型的镇痛药物。
【发明内容】
[0005] 本发明的发明人通过大量实验，出人意料地发现式I所示的胺类化合物或其药学 上可接受的盐具有镇痛活性，由此完成了本发明。
[0006] 本发明第一方面提供了式I所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐用于制备 预防和/或治疗疼痛的药物的用途；
[0007]
[000引 其中，
[000引 X代表S或0 ;
[0010] Ri和Rz各自独立的代表H或Cl 4烷基；
[0011] n 为 1 或 2。
[0012] 根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中：
[001引 X代表S;
[0014] Ri和Rz各自独立的代表H、甲基、己基、丙基、异丙基、正了基、仲了基、异了基或叔 了基；
[001引 n为1或2。
[0016] 根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，式I所示的胺类化合物选自W下 化合物：
[0018] 上述化合物根据专利CN102850335A实施例5的方法合成得到。
[0019] 例如，化合物3和4的合成；W邻氣苯酪为原料，经邻位甲醜化和化kin反应得到 3-氣邻苯二酪，再经1，2-二漠己焼环合得到关键中间体5-氣苯并二嗯焼；其再与光学纯 的（R)-3-二甲胺基-1-(2-喔吩基）丙醇在N址作用下生成化合物4 ;化合物4再与氯甲 酸苯醋经取代和水解得到化合物3。
[0020] 根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，所述的盐由式I所示化合物与无 机酸，如盐酸、硫酸、氨漠酸或磯酸形成，或由式I所示化合物与有机酸，如草酸、马来酸、苯 甲酸或富马酸形成。
[0021] 根据本发明第一方面任一项所述的用途，所述疼痛包括急、慢性炎性疼痛、神经源 性疼痛、肌纤维痛、头痛（例如偏头痛、肌紧张性头痛）、各种神经痛和癌性疼痛。
[0022] 根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，式I所示的胺类化合物或其药学 上可接受的盐作为活性成分与药用辅料形成药物组合物。
[0023] 根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，所述药物组合物是溶液剂、片剂、 胶囊剂或注射剂。
[0024] 根据本发明第一方面任一项所述的用途，其中，所述药物组合物通过注射给药或 口服给药。
[0025] 本发明第二方面提供一种预防和/或治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的 受试者施用式I所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐的步骤；
[0026]
[0027]其中，
[002引 X代表S或0 ;
[0029] Ri和Rz各自独立的代表H或Cl 4烷基；
[0030] n 为 1 或 2。
[0031] 根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中：
[0032] X 代表 S ;
[0033] Ri和Rz各自独立的代表H、甲基、己基、丙基、异丙基、正了基、仲了基、异了基或叔 了基；
[0034] n 为 1 或 2。
[0035] 根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，式I所示的胺类化合物选自W下 化合物：
[0037] 根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，所述的盐由式I所示化合物与无 机酸，如盐酸、硫酸、氨漠酸或磯酸形成，或由式I所示化合物与有机酸，如草酸、马来酸、苯 甲酸或富马酸形成。
[003引根据本发明第二方面任一项所述的方法，所述疼痛选自急、慢性炎性疼痛、神经源 性疼痛、肌纤维痛、头痛（例如偏头痛、肌紧张性头痛）、各种神经痛和癌性疼痛。
[0039] 根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，式I所示的胺类化合物或其药学 上可接受的盐作为活性成分与药用辅料形成药物组合物。
[0040] 根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，所述药物组合物是溶液剂、片剂、 胶囊剂或注射剂。
[0041] 根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中，所述药物组合物通过注射给药或 口服给药。
[0042] 发明的有益效果
[0043] 本发明通过小鼠醋酸扭体法和福尔马林法W及大鼠坐骨神经分支选择性损伤 (s化）模型和大鼠坐骨神经慢性压迫性损伤（CCI)模型评价了本发明式I所示化合物的镇 痛作用，实验证明其镇痛效果优于度洛西汀，表明本发明式I所示的化合物具有优异的镇 痛效果，且其毒性小于度洛西汀，因而为预防和/或治疗疼痛提供了一类新的有效药物。
[0044] 本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，提及的术语 和短语如有与公知含义不一致的，W本发明所表述的含义为准。
[0045] 本文所用术语"治疗"具有其一般含义，并且在本文特别地是指对已经疼痛的哺乳 动物采用本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物进行处理，W期对所述疼痛 产生治疗、治愈、缓解、减轻等作用。
[0046] 类似地，本文所用术语"预防"具有其一般含义，并且在本文特别地是指对可能罹 患疼痛或者对本发明所述疼痛具有罹患风险的哺乳动物采用本发明的化合物或其药学上 可接受的盐或药物组合物进行处理，W期对所述疼痛产生防止、预防、阻止、隔断等作用。
[0047] 本文所用术语"药学可接受的"通常是指制药领域可使用，对产品或者对哺乳动物 无害，或具有合理的或可接受的利益/风险比。
[0048] 本文所用术语"药用辅料"是指在制剂处方设计时，为解决制剂的成型性、有效性、 稳定性、安全性加入除主药W外的一切药用物料。具体的选择将取决于用于治疗特定患者 的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在 药物领域技术人员的知识范围内。例如，可W作为药学上可接受的辅料包括药学领域常规 的溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、 渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合 剂、渗透促进剂、抑值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合 剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。
[0049] 本文所用术语"疼痛"根据痛觉冲动的发生部位，可W分为躯体痛、内脏痛和神经 性痛H种。躯体痛是由于身体表面和深层组织的痛觉感受器受到各类伤害性刺激所致（例 如小鼠足妬注射福尔马林模型），即表面躯体疼痛（或皮肤疼痛）和深层躯体疼痛（如肌 纤维痛、腰腿痛、颈椎病、腰椎间盘突出症、膝关节炎、足跟痛、顯下颁关节功能奈乱综合征、 退行性骨关节炎、棘上棘间初带炎、腰背肌筋膜炎、梨状肌综合征、膊銷炎、肩周炎、网球肘 等），又可分为急性痛（亦称锐痛）和慢性痛（又称纯痛）两种。前者为尖锐而定位清楚 的刺痛，伤害性刺激达到阔值后立即发生，刺激撤除后很快消失；后者为强烈而定位模糊的 "烧灼痛"，发生较慢，持续时间较长。内脏痛是由于内脏器官、体腔壁浆膜及盆腔器官组织 的痛觉感受器受到炎症、压力、摩擦或牵拉等刺激所致（例如小鼠醋酸扭体模型）。神经性 痛是由于神经系统损伤或受到肿瘤压迫或浸润所致（例如大鼠坐骨神经分支选择性损伤 (S化）模型和大鼠坐骨神经慢性压迫性损伤（CCI)模型），包括H叉神经痛、肋间神经痛、坐 骨神经痛、急性带状疮疹、带状疮疹后神经痛等。根据疼痛的原因，可分为炎性疼痛和癌性 疼痛。还包括头痛（例如偏头痛，颈源性头痛、肌紧张性头痛、外伤后头痛）等。本文所述 疼痛包含上述各种类型的疼痛。
【具体实施方式】
[0050] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会 理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体 条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为 可W通过市购获得的常规产品。
[00引]连施例1.小鼠醋酸巧体法评价阿姆西汀的镇痛作巧 [00閲 1.实验动物：
[00閲 KM小鼠，雄性，SPF级，22-25邑，
[0054] 购自军事医学科学院实验动物中必，饲养于军事医学科学院实验动物中必。
[005引 2?雙试样品：
[0056] 阿姆西汀，结