构式为 根据专利CN102850335A中实施例5方法 制得；
[0057] 度洛西汀盐酸盐（浙江海翔药业股份有限公司）。
[005引 3.实验方法：
[0059] 小鼠口服受试药物阿姆西汀或阳性药度洛西汀30分钟后，每只小鼠腹腔注射2% 醋酸水溶液0.1 ml/lOg，观察记录5-20分钟内每只小鼠的扭体次数，即小鼠腹部内凹身体 扭动或拉长，计为扭体反应1次。给药组与对照组比，若扭体反应次数减少则说明有一定镇 痛效应。
[0060] 4.实验结果：
[0061] 实验结果表明，对照组小鼠扭体反应极显著，平均扭体反应35次，阿姆西汀可显 著降低扭体反应次数，且有量效关系，2. 5mg/kg剂量的作用强度与度洛西汀20mg/kg相当， 结果见表1。
[0062] 表1阿姆西汀对小鼠醋酸扭体反应的影响（n = 12)
[0064] 结果W i i S表示；与对照组相比，**P<0.0 l
[00巧] 连施例2.小鼠福尔马林法评价阿姆西汀的镇痛作巧
[006引 1.实验动物：
[0067] KM 小鼠，雄性，SPF 级，22-25邑，
[0068] 购自军事医学科学院实验动物中必，饲养于军事医学科学院实验动物中必。
[006引 2.受试样品：
[0070] 阿姆西汀，根据专利CN102850335A中实施例5方法制得；
[0071] 度洛西汀盐酸盐（浙江海翔药业股份有限公司）。
[007引 3.实验方法：
[0073] 小鼠口服受试药物阿姆西汀或阳性药度洛西汀30分钟后，每只小鼠右足妬皮下 注射5%福尔马林水溶液0. 02ml，分别观察记录0-5分钟（急性期）和10-25分钟（迟发 期）两时段内每只小鼠的爾足次数，W嘴接触至离开注射足为爾足1次，若爾动持续5砂W 上记为2次。给药组与对照组比，若爾足次数减少则说明有一定镇痛效应。
[0074] 4.实验结果：
[00巧]实验结果表明，度洛西汀对福尔马林引起的小鼠急性期疼痛无明显抑制，而阿姆 西汀5mg/kg和lOmg/kg有效。对福尔马林引起的小鼠迟发期疼痛，阿姆西汀1. 25mg/kg即 有效，度洛西汀20mg/kg剂量也有明显镇痛效果，与阿姆西汀2. 5mg/kg效果相当，结果见表 2。
[0076] 表2阿姆西汀对福尔马林致痛的影响（n = 12)
[0078] 结果W i ± S表示；与对照组相比，*p<0. 05**p<0.0 l
[00巧]连施例3.大鼠坐骨神绍外专洗择巧损化（SNI)樽巧评价阿姆西汀的镇痛作巧
[0080] 1.实验动物：
[00引]SD大鼠，雄性，SPF级，180-220邑，
[0082] 购自军事医学科学院实验动物中必，饲养于军事医学科学院实验动物中必。
[008引 2.雙试样品：
[0084] 阿姆西汀，根据专利CN102850335A中实施例5方法制得；
[0085] 度洛西汀盐酸盐（浙江海翔药业股份有限公司）。
[008引 3.实验方法：
[0087] 大鼠腹腔注射戊己比妥钢（50mg/kg)麻醉，将大鼠侧邸位固定在操作台上，贿伏 消毒后将小鼠右后肢上缘皮肤切开，分离肌肉，暴露坐骨神经的主干和3个分支（腔神经、 排总神经和排肠神经），分别结扎并剪断排总神经和排肠神经，保留腔神经并避免牵拉，依 次缝合肌肉和皮肤；假手术组大鼠仅暴露手术侧的坐骨神经，不结扎，依次缝合肌肉和皮 肤。手术前测定大鼠的机械刺激基础痛阔，手术后灌胃给予各组药物30min、60min、90min、 120min和ISOmin分别测定痛阔，与给药前痛觉分值相比，给药后分值显著升高提示药物能 够减轻SNI模型引起的神经源性病理疼痛。采用up-and-down方法测定机械刺激的痛阔值， 具体方法如下：实验前将大鼠置于悬空的金属支架上，用5X5X 15cm的透明有机玻璃盒约 束大鼠，适应3天，每天30min。实验时，待大鼠处于安静状态时开始测试。用不同压力的 Von化ey化ir (纤毛机械刺激针），从小到大垂直触压足底中部位皮肤，当Von化ey hair 弯曲90度、时间大于8s大鼠仍无抬足反应时，更换相邻稍大压力的Von化ey化ir;若有 抬足反应（或藤爪或后肢悬空等），选择相邻稍小压力的Von化ey化ir，如此连续进行，直 至出现第1次阳性反应值时，再连续测四次。每次触压间隔大于IOs,测试起始值为4g，为 防止组织损伤，最高阔值设为26邑。
[0088] 实验结果：
[0089] 与给药前相比，阿姆西汀2. 5mg/kg给药后30min和120min痛阔值显著升高，阿姆 西汀5mg/kg给药后60min痛阔值显著升高，提示SNI所致大鼠机械刺激痛觉超敏显著减轻 并可持续至ISOmin ;阳性药度洛西汀lOmg/kg与阿姆西汀5mg/kg作用相似。结果见表2。
[0090] 表3阿姆西汀灌胃给药对SNI模型大鼠痛觉的影响（n = 5)
[009引结果W X尘8表示；与给药前基础痛阔相比，方< 0. 05, < 0.0 l
[0093] 逼施巧I 4.大鼠,坐骨?申终''隱十牛压i白.十牛丰员伤（chronic constriction in jury. CCI) 樽巧评价阿姆西汀的镇痛作巧
[0094] 1.实验动物：
[009引 SD大鼠，雄性，SPF级，180-220邑，
[0096] 购自军事医学科学院实验动物中必，饲养于军事医学科学院实验动物中必。
[0097] 2.雙试样品：
[0098] 阿姆西汀，根据专利CN102850335A中实施例5方法制得；
[0099] 度洛西汀盐酸盐（浙江海翔药业股份有限公司）。
[0100] 3.实验方法：
[0101] SD大鼠经筛选后随机分为5组，分别为假手术组、度洛西汀组30mg/kg组、阿姆 西汀2.5111旨/1^组、阿姆西汀5111旨/1^组和阿姆西汀1〇111旨/1^组。大鼠用2%的戊己比妥钢 (45mg/kg)麻醉，沿股骨纵向剪开l-2cm的皮肤，纯性分离肌肉后游离出坐骨神经，用4-0 的館肠线将坐骨神经松结扎3道，力度W大鼠腿部肌肉轻微颤抖为宜，每道间隔Imm左右。 局部敷W青霉素粉末，之后逐层缝合。手术后将大鼠饲养于底部铺有3-6cm厚的银末垫料 的塑料笼子里。手术后给药前测定大鼠的机械刺激基础阔值，灌胃给予各组药物后30min、 60min、90min、120min、150min和ISOmin分别测定痛阔。与基础痛阔相比，给药后痛阔显著 升高提示药物能够减轻CCI模型引起的神经源性病理疼痛。采用up-and-down方法测定机 械刺激的痛阔值，具体方法如前所述（实施例3)。
[0102] 4.实验结果：
[0103] 与给药前相比，阿姆西汀2. 5mg/kg给药后60min痛阔显著升高，阿姆西汀5mg/kg 和lOmg/kg给药后30min痛阔显著升高，且可持续至ISOmin，提示阿姆西汀对大鼠 CCI模型 神经源性机械痛具有镇痛作用；阳性药度洛西汀20mg/kg给药后30min痛阔也显著升高且 可持续至ISOmin。结果见表4。
[0104]
【主权项】
1. 式I所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗疼痛的药 物的用途； 其中，X代表S或O ; Ri和Rz各自独立的代表H或Cl 4烷基； n为1或2。2. 权利要求1所述的用途，其中： X代表S ; Ri和Rz各自独立的代表H、甲基、己基、丙基、异丙基、正了基、仲了基、异了基或叔了 基； n为1或2。3. 权利要求1所述的用途，其中，式I所示的胺类化合物选自W下化合物：4. 权利要求1-3任意一项所述的用途，其中，所述的盐由式I所示化合物与无机酸，女口 盐酸、硫酸、氨漠酸或磯酸形成，或由式I所示化合物与有机酸，如草酸、马来酸、苯甲酸或 富马酸形成。5. 权利要求1-4任意一项所述的用途，所述疼痛选自急、慢性炎性疼痛、神经源性疼 痛、肌纤维痛、头痛（例如偏头痛、肌紧张性头痛）、各种神经痛和癌性疼痛。6. 权利要求1-5任意一项所述的用途，其中，式I所示的胺类化合物或其药学上可接 受的盐作为活性成分与药用辅料形成药物组合物。7. 权利要求6所述的用途，其中，所述药物组合物是溶液剂、片剂、胶囊剂或注射剂。8. 权利要求6或7所述的用途，其中，所述药物组合物通过注射给药或口服给药。
【专利摘要】本发明涉及胺类化合物的光学异构体的医药用途，具体涉及式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐在预防和/或治疗疼痛中的用途。本发明通过实验证明式Ⅰ所示的胺类化合物或其药学上可接受的盐具有优异的镇痛作用，为预防和/或治疗疼痛提供了一类新型有效的药物。
【IPC分类】A61P25/06, A61K31/381, A61P25/04, A61P29/00
【公开号】CN105497020
【申请号】CN201410495094
【发明人】仲伯华, 张有志, 薛瑞, 董华进, 何新华, 樊士勇, 李云峰, 黄世杰, 袁莉
【申请人】中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2014年9月25日