一种阿可拉定化合物以及该化合物的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种阿可拉定化合物、该化合物的用途，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 阿可拉定，又名淫羊藿素、淫羊藿苷元，是从中药材淫羊藿中提取分离得到的主要 活性成分淫羊藿提取物经酶转化得到的新的有效单体，其结构式如下式（A)所示：
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[0004] 在《中国实验方剂学》2012年第18卷14期中公开了 "淫羊藿素对雌激素依赖性 乳腺癌MCF-7细胞作用的影响"，并且通过研宄揭示了淫羊藿素与雌二醇联合作用具有抑制 E2诱导的人乳腺癌MCF-7细胞的增殖作用。
[0005] 在《中国比较医学杂志》2011年第6期公开了 "淫羊藿素体外抗淋巴瘤细胞增殖 效应"的文章，并且该文章揭示了淫羊藿素对肿瘤细胞增殖的作用。
[0006] 在专利号为200710099025. 1的中国专利中公开了淫羊藿素的制备方法，该方法 通过β -葡萄糖苷酶对淫羊藿苷进行酶解反应，酶解反应后通过丙酮-水进行重结晶得到 淫羊藿素的纯品。
[0007] 在申请号为201410185323. 2的中国专利申请中公开了一种阿可拉定化合物的晶 型，该晶型是一种无溶剂晶型。
[0008] 然而本申请发明人通过多次试验发现，阿可拉定还存在着性质稳定的含水化合 物，因此，为阿可拉定的进一步利用提供了广阔的前景。
【发明内容】
[0009] 本发明的一个目的是提供一种阿可拉定化合物。
[0010] 本发明的另一个目的是提供本发明的阿可拉定化合物在制备用于治疗细胞异常 增殖有关疾病的药物中的用途。
[0011] 本发明一方面提供了一种阿可拉定化合物，
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[0013] 其中，X 为 0.5 或 1。
[0014] 优选地，当X = 0. 5时，所述化合物为阿可拉定半水合物，其晶型使用Cu-Ka射线 测量得到的X射线粉末衍射在2 Θ为4. 9°±0. 2°、5. 9°±0. 2°和25. 3 °±0. 2°处出峰。
[0015] 优选地，所述化合物的晶型还在9. 2°±0. 2°、9. 9°±0. 2°和12. 4 °±0. 2°处出峰。
[0016] 优选地，所述化合物的晶型还在15. 4°±0. 2°、16. 6°±0. 2°和22. 7 °±0. 2°处出峰。
[0017] 优选地，所述化合物的晶型还在18. 2°±0. 2°、18. 8°±0. 2°、20. 1°±0. 2°和 21. 3°±0. 2°处出峰。
[0018] 优选地，当X = 1时，所述化合物为阿可拉定一水合物，其晶型使用Cu-Ka射线测 量得到的X射线粉末衍射在2 Θ为5. 1°±0. 2°、6. 1°±0. 2°和10.1 °±0. 2°处出峰。
[0019] 优选地，该化合物的晶型还在 7· 8°±0· 2°、9· 4°±0· 2°、12· 6°±0· 2°和 16. 8 °±0· 2° 处出峰。
[0020] 优选地，该化合物的晶型还在15. 6°±0. 2°、20. 2°±0. 2°、21. 5°±0. 2°和 25. 5°±0. 2°处出峰。
[0021] 本发明再一方面还提供了本发明化合物在制备用于抗细胞异常增殖有关疾病的 药物中的用途。
[0022] 优选地，所述的细胞异常增殖有关的疾病为恶性肿瘤或再生性障碍性贫血。
[0023] 优选地，所述的恶性肿瘤包括乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、 肺癌、骨髓癌、前列腺癌或胃癌。
[0024] 本发明的有益效果在于：本发明中的阿可拉定化合物是阿可拉定的水合物，水合 物晶型与无溶剂晶型相比，本发明的水合物晶型制备速度快，结晶过程仅需10分钟。而无 溶剂晶型结晶速率慢，一般需要24小时以上。因此，无溶剂晶型化合物的生产效率远低于 本发明的含水晶型化合物。
[0025] 本发明的水合物晶型制备过程操作更简单，操作过程无需严格的温度控制。仅需 在搅拌下，将阿可拉定的丙酮溶液快速加入水中形成半水合物晶型；或将水快速加入阿可 拉定的丙酮溶液中形成一水合物晶型。而无溶剂晶型的制备过程中，需要在加热回流下，首 先将阿可拉定溶解于丙酮和水的复合溶剂中，然后严格控制冷却温度才能获得性状较好的 晶型。
[0026] 此外，阿可拉定水合物晶型在制备过程的收率为90-95%，而无溶剂晶型化合物制 备过程的收率为75-85%。在丙酮用量相同的条件下，水合晶型在制备过程中，纯化水的体 积用量为丙酮的4-20倍；而无溶剂晶型在制备过程中，纯化水的体积用量为丙酮的0. 5-2 倍。在40°C条件下，由于阿可拉定可以溶解在丙酮中，不溶于水，因此对于水和丙酮混合溶 液组成的结晶母液而言，水合晶型化合物在结晶母液的残留小于无溶剂晶型化合物。因此， 水合晶型的收率高于无溶剂晶型。
[0027] 本发明的阿可拉定水合物晶型与阿可拉定无水晶型一样，也具有很好的保存稳定 性。
[0028] 此外，本发明的阿可拉定水合晶型的光稳定性强于无水晶型的光稳定性，因此，使 用阿可拉定含水晶型将减少光照对药品贮藏的影响，延长了药品的有效期。
【附图说明】
[0029] 图1表示实施例1方法制备的阿可拉定半水合物晶型的核磁共振谱图。
[0030] 图2表示实施例1方法制备的阿可拉定无水晶型的核磁共振谱图。
[0031] 图3表示实施例1方法制备的阿可拉定半水合物晶体的热重分析和示差扫描热分 析曲线。
[0032] 图4表示实施例1阿可拉定半水合物晶体的X射线粉末衍射图谱。
[0033] 图5表示本发明阿可拉定一水合物晶体的热重分析曲线。
[0034] 图6表示本发明阿可拉定一水合物晶体的X射线粉末衍射图谱。
[0035] 图7表示阿可拉定无水晶型经光照5天后的HPLC图谱。
[0036] 图8表示阿可拉定的半水晶型经光照5天后的HPLC图谱。
[0037] 图9表示阿克拉定的一水合晶型经光照5天后的HPLC图谱。
【具体实施方式】
[0038] 除非另外说明，本文中的术语"阿可拉定半水合物"指的是由一分子阿可拉定和半 分子水组成的含水化合物。
[0039] 除非另外说明，本文中的术语"阿可拉定一水合物"指的是由一分子阿可拉定和一 分子水组成的含水化合物。
[0040] 除非另外说明，本文中的术语"无溶剂晶型"指的是阿可拉定化合物中不含有水或 其它溶剂，通过化合物分子或原子特殊的晶格空间排列形成的特定晶型。
[0041] 除非另外说明，本文中的术语"细胞异常增殖"指的是细胞的生长、分化和凋亡偏 离细胞正常的生长周期。
[0042] 除非另外说明，本文中的术语"抗细胞异常增殖有关的疾病"指的是治疗或预防与 细胞异常增殖有关的疾病。
[0043] 除非另外说明，本文中的术语"热重分析"指的是在程序控制温度下测量待测样品 的质量与温度变化之间关系的一种热分析技术。
[0044] 除非另外说明，本文中的术语"示差扫描热分析"指的是在温度变化的条件下，测 量物相对于参比物在单位时间的能量差随温度变化的一种分析技术。
[0045] 实施例
[0046] 实施例1
[0047] 商购淫羊藿提取物酶解法制备阿可拉定
[0048] 本实施例中的淫羊藿提取物购自陕西嘉禾植物化工有限公司，商品名称为"淫羊 藿提取物"，其中含有质量分数为90%的淫羊藿苷。
[0049] 步骤一：酶解法制备阿可拉定
[0050] 将商购的80g淫羊藿提取物，其中含有质量分数为90 %的淫羊藿苷，分散于浓度 为lmol/L的pH5. 2的磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液2. OL中，加入乙醇0. 6L、RAPIDASE果 胶酶1400g，共计I. 4L于5L反应器中。其中，"果胶酶"购自帝斯曼公司的商标为RAPIDASE 的果胶酶，产品编号为984。
[0051] 反应温度在50°C的条件下进行酶解，具体的条件如表1 :
[0052] 表1酶解条件
[0053]
[0054] 通过HPLC检测，反应体系转化70小时，淫羊藿苷转化为阿可拉定，转化率达到 90%。由于得到的阿可拉定的纯度不够，需要进一步提纯。
[0055] 步骤二：阿可拉定半水合晶型的制备
[0056] 取步骤一得到的部分酶解产物进行纯化。取10.0