专利名称：一种茼蒿素类化合物,制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有不饱和侧链的二氧杂螺环结构的茼蒿素类化合物，制备方法及其用于昆虫拒食剂的用途。
据有关资料统计，世界范围内每年用于农业化学方面的投资超过四十亿美元，而其中一半以上地费用用于杀虫剂，但每年仍有15％左右的农作物因昆虫的饲食而白白流失，由此造成的影响在第三世界发展中国家尤其严重。在未来的十年内世界人口将显著增长，如何防止病虫害，增加农作物产量，满足人口增长的需要，已成为一个十分紧迫的问题。
当前农作物的防护主要依赖于广谱化学杀虫剂的应用，这些化合物虽然非常有效，但缺点也是显而易见的，由于这些化合物很少具有选择性，对昆虫具有大范围的杀伤力，常常在杀死害虫的同时，其它种类的昆虫也难逃厄运，其中包括这些害虫的天敌。而当昆虫对农药产生抗药性后，则需要加大杀虫剂的剂量才能达到灭害目的，如此造成恶性循环，其直接后果是破坏生态平衡，造成环境污染。合成农药一般很难分解，也很难被农作物吸收代谢，残留的农药长期滞留在农产品上，对人体和牲畜也造成很大危害。为了解决这些问题，就需要开发新的防治病虫害方法。
自然界中的各种植物向我们展示了多姿多彩的病虫害防卫手段，为我们寻求新的防治病虫害的生物活性分子提供了丰富的源泉，其中昆虫拒食剂的研究与开发近十年来尤其引人注目。昆虫拒食剂是指阻碍昆虫进食，而不是将昆虫直接杀死的化学物质，昆虫常常逗留在拒食源周围，直至因饥饿而死亡，它也可以称为饲食阻止剂或味觉驱避剂(Munakadta，K.；Appl.Chem.，1975，42，57)，荷兰农业大学的Van Beek教授详细总结了理想拒食剂的优点1.无植物毒性；2.对人类、动物、益虫及其他生物无毒性；3.阻止尽可能多的害虫侵食；4.对这些害虫物种选择性地显示毒性；5.在非常低的浓度时仍具有活性；6.药效持久；7.不产生毒性或异味代谢物；8.能被植物吸收和代谢；9.廉价易得容易应用；10.与病虫害防治的其他方法互不冲突；11.不改变产品的味道、大小和外观；12.不使害虫产生抗药性；13.能稳定储藏。对于一种化合物，即使只满足了上述的某些要求，它仍然具有应用价值，因为它可以同其他农作物病虫害防治方法共同使用以达到比单一手段更广泛的防治效果。
当前，昆虫拒食剂的应用受到限制主要是由于达不到要求，通常难以大量得到。绝大多数天然昆虫拒食剂结构复杂，难以方便地合成，而从自然界中提取拒食剂由于其含量低，投资大，往往是不现实的(S.V.Ley，P.L.Toogod，Chemistry in Britain，1990，31.)。
茼蒿又名蓬蒿，为菊科菊属植物学名Chrysantheum segetum L.(Composetae)，在江南地区为春秋两季常见蔬菜，茼蒿有独特香味，不受一般昆虫侵袭。我们希望能从茼蒿一类食用植物中寻找无公害的天然昆虫拒食剂，通过对茼蒿精油成分的剖析，分离出一种具有明显拒食活性的化合物1-Z和1-E，中文俗名命名为茼蒿素(Z.H.Wu，J.Wang，J.C.Li，Y.Z.Chen，A.J.Yu，Z.R.Feng，J.Shen，Y.L.Wu，P.F.Guo，Y.L.Wang，Natural Product R& D〔China〕)，这是一个结构独特的带有一个长链共轭炔烃支链的螺环缩酮烯醇醚化合物。
茼蒿素可望用于农作物抗病虫害，有可能发展为一类新农药。但从天然的茼蒿素中来分离得活性成分是不能满足需求的，因为由于含量低要化很多劳力才能获得一点产物，并在分离过程中，其活性组份易变，如通过合成工作，还可进一步改进其活性，因此吴毓林等曾提供了茼蒿素类新化合物(CN 931124449-4)具有下列化学式A或B
A呋喃式茼蒿素类似物 B螺环式茼蒿素类似物式中R为不饱和烃基如
R1CH＝CH；R2CH≡CH；杂环如
X为H；推电子基团如OCH3；OC2H5；吸电子基团如NO2；CNR1为烷基，优先C1-5；R2为烷基；烯基；炔基；三者优先
杂环如
该茼蒿素类化合物的合成方法系采用价廉易得的糠醛作原料，按已知方法(Org.Shy.Coll III，425)制备得呋喃丙烯酸，再用Raney镍还原得呋喃丙酸，经氢化铝锂还原得呋喃丙醇，继与丁基锂作用得5-位锂化合物，再在同一反应瓶中与不饱和醛反应，即可得一类呋喃式茼蒿素类似物，酸处理即可环化得螺环式茼蒿素类似物。由此我们希望进一步通过对茼蒿素类化合物的研究发展一类高效低毒的新型拒食剂。
本发明的目的是提供一种新的茼蒿素类化合物，是一种具有不饱和侧链的二氧杂螺环化合物。
本发明的另一目的是提供制备上述茼蒿素类化合物的方法。
本发明的目的还提供这类茼蒿素类化合物的用途。
本发明的茼蒿素类化合物具有如下分子式，
其中n＝1或2，
＝单键-或双键＝，R＝H、不饱和烃基或杂环基，R1是不饱和烃基或杂环基。所述的不饱和烃基可以是C2-14的不饱烷基，如R3CH＝CH，R4CH≡CH，可以是芳基或取代芳基，如PhX、XPhCH＝CH、
XPhY或Ph；所述的杂环基是
或
基，其中R3＝C1-5的烷基、烯基、炔基或苯基，R4＝C1-5的烷基、烯基、炔基、苯基或
R2＝C1-4的烷基或苄基。X或Y＝H、推电子基团或吸电子基团。推电子基团如OCH3、OC2H5、Cl、Br，吸电子基团如NO2、CN等，XY还可以是亚甲二氧基
该分子中当n＝1和
是双键时，除R4
R1＝
PhBr、PhCl或XPhY中X和Y≠H以外，R≠H。换言之，本发明的化合物可以是
R≠H时，
X和Y≠H；Br或
反合成分析显示化合物1的前体可有两条合成途径，一条可以直接切断为呋喃丙醇化合物和2，4-己二炔醛，另一条可以切断为1，3-戊二炔和5-烷基取代的呋喃甲醛化合物，但最终均可由容易制备的2-呋喃丙醇作为起始原料。所以，本发明的化合物可由以下几种方法制得。
以分子式为
2的2-呋喃丙醇或丁醇为原料，用已知的方法与丁基锂和不饱和醛或酮
反应得呋喃二醇化合物，
产率R＝H R1＝p-Cl
70％R＝Ph、R1＝Ph65％R＝H R1＝p-Br
69％R＝H R1＝
62％又可称为呋喃式茼蒿素类似物。具体地说2-呋喃丙醇或丁醇与含有丁基锂的极性溶剂和
不饱和醛或酮，在室温至-78℃下反应1-5小时。三者摩尔比依次为1∶1-1000∶0.8-10。加入更多的不饱和醛或酮及丁基锂也是有助于反应。为增加锂盐在溶剂中溶解度，通常加入络合剂，如四甲基乙二胺，以加快反应进行。呋喃内醇或丁醇与络合剂的摩尔比可以是1∶1-0.001。
化合物2还可以用乙酰基保护，得到乙酰化产物5，再经Vismier-Hack反应(P.Deshong，R.E.Waltermire，H.L.Ammon，J.Am.Chem.Soc.，1988，110，1901.)，产生化合物6，化合物6与炔基负电子化合物反应获化合物7和少量4，7再脱乙酰基转化成化合物4-1。
具体地说，化合物2与醋酐在含有4-(N，N-二甲基胺基)吡啶(简称DMAP)的极性溶剂中于0℃至室温下反应1-10小时，即获化合物5，化合物2、醋酐和DMAP的摩尔比为1∶1-5∶0.1-1。化合物5与三氯氧磷在极性溶剂中，-10℃至室温下反应0.5-5小时，生成化合物6，化合物5与三氯氧磷摩尔比为1∶0.8-5。化合物6与炔基负电子化合物摩尔比为1∶0.5-1000，在溶剂中和0℃至室温下反应0.5至10小时即生成化合物7和少量化合物4。化合物7与0.1-20倍摩尔比的一价金属碳酸盐或碳酸氢盐，在极性溶剂中，室温至回流温度下反应1-20小时，转换成化合物4。
前述的化合物4可以用质子酸、硅胶、离子交换树脂或路易斯(Lewis)酸催化而发生环化反应生成茼蒿素类化合物
所述的质子酸是无机酸、硫酸氢盐、磷酸二氢盐如HCl、H2SO4、H3PO4、KHSO4、NaHSO4、KH2PO4、NaH2PO4等，所述的路易斯酸是铜盐、铁盐、银盐、复合盐和硼化物，如CuSO4、CuSO4·3H2O、CuSO4·5H2O、Cu(OSO2CF3)2、FeCl3、Fe2(SO4)3·3H2O、Fe2(SO4)3·6H2O、Fe2(SO4)3·9H2O、Fe2(SO4)3·12H2O、其中Fe2(SO4)3·3H2O和Fe2(SO4)3·6H2O比较常见、AgClO4、硅酸镁载体、BF3(OC2H5)2等。
脱水环化反应可以根据不同的催化剂选择极性或非极性溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、环烷烃、烷烃、吡啶、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等。
脱水环化反应温度可以是室温至回流温度，通常加温将有助于加快反应进行。
脱水反应催化剂用量，通常为所述呋喃二醇化合物和催化剂摩尔比为1∶0.01-50，由于催化剂价廉，所以采用更多的催化剂也是有利于反应，推荐摩尔比依次为1∶0.5-1。，如当化合物4中R＝H，R1＝
时，直接进行硅胶柱层析，在比较温和条件下可以实现转化，但产率较低。而用对甲苯磺酸吡啶盐(简称PPTs)非极性溶剂室温下催化，产率为85％。Lewis酸催化也能获满意结果，如硫酸酮、
硫酸铁等在非极性溶剂和室温至回流温度下，转化产率为92％，部份结果见表1所示。
表1.呋喃二醇催化环化反应及产率产物 脱水-环化条件 产率(％)
HCl/非极性溶剂，室温74.5
硅胶色谱25
PPTs/甲苯、室温 85
CuSO4·5H2O/非极性溶剂 92
70℃
CuSO4·5H2O/非极性溶剂
70℃ 97
试剂和条件i)Ac2O，pyridine，DMAP，84％. ii)POCl3，DMF，91％iii)Pentadiyne，BuLi，69％. iv)，KHCO3，MeOH-H2O，90％，v)CuSO4·5H2O，甲苯，70℃，92％
2-位呋喃丁醇经乙酰化，Vilsmier-Hack反应得到化合物，化合物9与1，3-戊二炔反应以69％的产率得到化合物10，10脱去保护基以90％的产率得到化合物11，再经硫酸铜处理最后以92％的产率得到了化合物8-2的两个异构体的混合物，从核磁图谱上分析，两个异构体的比率为8-2Z/8-2E＝2∶1，8-2Z异构体的选择性比合成茼蒿素时1Z的选择性略有提高，该化合物也具有与茼蒿素类似的芳香。
1，4-二氯-2-丁炔在DMSO-H2O体系中经KOH处理得到1，3-丁二炔(L.Brandsma，in“Preparative Acetylenic Chemistry“，2nd td.，Elsvier，Amsterdam，1988，179.)。
1，3-丁二炔经丁基锂处理然后缓慢滴加至呋喃化合物6(n＝1)的THF溶液中，然而由于1，3-丁二炔是气体，在量上难以控制，我们仅以13％的产率得到所需产物12。
试剂和条件i).a，BuLi，b.33，13％；ii).KHCO3，MeOHH2Oii).CuSO4·5H2O，甲苯，60-70℃，22％化合物12脱去保护基未经分离直接环化，仅以22％的产率得到了最终产品14，
本发明的茼蒿素类化合物8，可选择性氢化。在极性溶剂中，用等摩尔氢氢化时，可将呋喃环中双键氢化成单键，进一步氢化可将呋喃环旁的烯醇醚双键进一步氧化成单键。也可直接将上述二个双键还原成单键化合物。通常采用Pd-C作催化剂，直接通氢的方法。催化剂用量一般为0.01-1。
在上述氢化反应时，R和R1为不饱和芳烃时，转化效果更为显
著，如室温下以Pd-C作为催化剂，无水乙醇作溶剂，对化合物8-3进行催化加氢反应，结果我们成功地以59％的产率得到了全加氢产物化合物16-1这一小分子螺环缩酮昆虫信息素的类似物。
选取适当的反应条件，可以将反应控制在只有普通环上双键被氢化这一步以大量合成化合物15-1所示的一类结构独特的螺环缩酮烯醇醚化合物，通过控制加氢的量，我们以81％的产率得到了化合物15-1。对化合物15-1进行同样的加氢处理，结果15-1吸收一当量的氢气以70％的产率得到化合物16-1。
以化合物23为底物我们以类似的结果得到了化合物14-2和15-2。
茼蒿素具有拒食活性，而本发明的茼蒿素类化合物因具有类似结构，所以推测应具有相似的活性。如当R＝H，R1＝
n＝1时，无论在1/200浓度或1/400浓度下对小菜蛾拒食活性明显高于苦楝素商品Magoson(含印苦楝素0.3％)，对菜青虫显示了很高的拒食活性，该化合物芳香环结构将会显示稳定的化学性质，具有工业生产的实际应用前景。
本发明的茼蒿素类化合物不仅原料易得，合成路线简易，产率较高，而且呈现拒食生理活性，是一种具有良好前景的农药。
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例中熔沸点未经校正，红外光谱由Shimadazu IR-440，Perkin-Elmer 983或Digilab FTIR型红外光谱仪测定，核磁共振由Varian EM-360A，EM-390或AMX-300，AMX-600型核磁共振仪测定。质谱由HP-5989A或VG Quattro GC/MS/MS型质谱仪测定，高分辨质谱由Finnigan MAT型仪器测定，元素分析由本所分析测试中心测定。
试剂纯化参照Purification of Laboratory Chemicals；D.D.Perrin，W.L F.Armarego and D.R.Perrin Eds.；Pergamon PressOxford，1980。快速柱层析均在硅胶H(400目)或者中性氧化铝(300目)上进行，薄层层析采用钼酸铵的硫酸水溶液(钼酸铵与硫酸，水的重量比1∶1∶15)喷洒后加热显色，或者采用高锰酸钾水溶液和碘缸显色。实施例1化合物4-3的合成
0.63g(5.0mmol)呋喃丙醇(5.5mmol)溶于10mL无水极性溶剂中，加入1.8mLTMEDA(11.8mmol)，0℃下滴加7.8mL(1.6M)n-BuLi-正己烷溶液，室温搅拌2-3hr后冷至-78℃，缓慢滴加苯甲醛1.06g(10mmol)的THF溶液，-78℃搅拌4小时后，缓慢升至室温搅拌过夜，饱和NH4Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯提取(15mL×4)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得产品840mg，产率72％，重结晶得颗粒状晶体。
mp62-63℃.
IR(film)3352，3064，3031，2945，2880，1603，1558，1494，1452；
1H-NMR(600MHz，CD3COCD3)7.4(2H，d，J＝7.2Hz)，7.31(2H，m)，7,24(1H，m)，5.95(1H，d，J＝2.6Hz)，5.93(1H，d，J＝2.6Hz)，5.70(1H，s)，3.53(2H，t，J＝6.3Hz)，3.21(2H，s，-OH)，2.61(2H，t，J＝7.5Hz)，1.76(2H，m)ppm；
MS(m/z)232(M+，40)，215(182)，214(77)，197(35)，183(1000，173(42)，105(73)，77(47)；
HR MS(m/z)计算值C14H16O3232.1099；实测值232.1126.实施例2化合物4-4的合成
按照前面所述实施例1，0.517g(4.1mmol)呋喃丙醇与1.49g(8.2mmol)二苯甲酮反应得750mg产品，产率59％
mp99.5-100℃；
IR(KBr)3356，3184，3061，3036，2937，1599，1585，1548，1493，1447；
1H NMR(300MHz，CD3COCD3)7.24-7.36(10H，m)，5.98(1H，m)，5.81(1H，d，J＝3.2Hz)，3.54(2H，t，J＝6.3Hz)，3.17(1H，s，-OH)，3.14(1H，s，-OH)，2.64(2H，t，J＝7.5Hz)，1.78(2H，tt，J＝6.3Hz，7.5Hz)ppm；
MS(m/z)308(M+，15)，291(87)，290(83)，259(29)， 231(57)，105(100)；
Analysis计算值C20H20O3C，77.90；H，6.54；实测值C，77.82；H，6.54.实施例3化合物4-2的合成
按照前面所述典型操作一，0.96g(7.5mmol)呋喃丙醇与2.25g(15.0mmol)胡椒醛反应得1.29g产品产率62％。
IR(film)3420，2591，2893，1604，1559，1503，1488，1444；
1H NMR(600MHz，CD3COCD3)6.93(1H，s，)，6.88(1H，d J＝7.3Hz)，6.77(1H，d，J＝7.9Hz)，5.98(1H，d J＝2.5Hz)，5.94(3H，m)，5.62(1H，s)，3.54(2H，t，J＝6.3Hz)，3.27(2H，s，-OH)，2.61(2H，t，J＝7,5Hz)，1.77(2H，tt，J＝6.5Hz，7.4Hz)ppm；
MS(m/z)276(M+，9)，259(31)，258(100)，241(6)，230(38)，227(47)，174(28)149(29)；
HR MS计算值C15H14O4(M+-H2O)258.0892；实测值258.0879.实施例4
将呋喃丙醇或丁醇如实施例1所述，与不同的不饱和醛或酮反应，制得呋喃丙二醇，如下表所示。
实施例5化合物8-4的合成
70℃下200mg化合物4-3(0.86mmol)在100ml甲苯中经1-2等摩尔的五水硫酸铜加热40-80℃，搅拌1-5小时，TLC显示原料消除，过滤，滤渣用乙醚洗涤，合并有机相浓缩中性氧化铝柱层析，得到产品179mg，产率97％。
IR (film)3086，3022，2984，2981，1653，1594，1492，1449；
1H NMR(300MHz，C6D6)7.88(2H，m)，7.31(2H，m)，7.11(1H，m)，5.96(1H，d，J＝5.5Hz)，5.72(1H，dd，J＝0.7Hz，5.6Hz)，5.34(1H，s)，4.00(1H，m)，3.67(1H，m)，2.00-1.88(2H，m)，1.62-1.46(2H，m)ppm；
MS(m/z)215(M++1,29)，214(M+，58)，184(25)，172(13)，158(17)，127(21)，115(100)，53(86)；
HR MS计算值C14H14O2214.0994；实测值214.0955.实施例6化合物8-4的合成
按照前面所述实施4，60℃下300mg化合物4-4(0.97mmol)在甲苯中经等当量的五水硫酸铜处理得到产品273mg，产率97％。
mp143.5-144.5℃；
IR(KBr)3060，3030，2990，2880，1627，1595，1585，1491，1442；
1H NMR(300MHz，C6D67.80(2H，m)，7.28-7.05(8H，m)，6.23(1H，d，J＝5.6Hz)，5.72(1H，d，J＝5.6Hz)，398(1H，m)，3,67(1H，dd，J＝7.6Hz，15.2Hz)，2.00-1.87(2H，m)，1.69-1.47(2H，m)ppm；
MS(m/z)291(M++1，24)，290(M+，100)，272(15)，262(48)，206(56)，191(29)，165(40)；
计算值C20H18O2C，82.73；H，6.25；实测值C，82.79；H，6.24.实施例7化合物8-1的合成
按照前面所述实施例4，80℃下278mg化合物15(1.0mmol)在甲苯中经等当量的五水硫酸铜处理得到产品240mg，产率92％。
mp92-93℃；
IR(KBr)3080，2898，1655，1586，1504，1484，1442；
1H NMR (300MHz，C6D6)7.78(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝1.0Hz，8.0Hz)，6.79(1H，d，J＝8.1Hz)，5.95(1H，d，J＝5.5Hz)，5.69(1H，d，J＝5.5Hz)，5.35(2H，d，J＝3.7Hz)，5.27(1H，s)，3.92(1H，m)，3.63(1H，m)，1.93-1.82(2H，m)，1.69-1.44(2H，m)ppm；
MS(m/z)259(M++1)，258(M+，100)，230(26)，216(4)，188(5)，174(17)，144(10)，116(10)，115(10)；
计算值C15H14O4C，69.77；H，5.46；实测值C，69.77；H，5.45.实施例8呋喃丁醇的合成
5.73g呋喃丁酸(37.9mmol)溶于40mL无水乙醚缓慢加入1.75g铝锂氢和60mL乙醚的混合物中，使体系呈微沸状态滴加完毕后，回流2小时，加入适量水分解多余的LiAlH4，再加入20g草酸6mL盐酸和水配成的混合液，分出醚层，水层以乙醚提取(30mL×3)，合并醚层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩，柱层析得呋喃丁醇产品3.75g，产率79％。
1H NMR(CCl4，90MHz)7.22(1H，s)6.19(1H，d，J＝3.5Hz)，5.90(1H，d，J＝3.5Hz)，3.56(2H，t，J＝5.7Hz)，2.64(2H，t，J＝7.3Hz)，1.62(4H，m)ppm.实施例9化合物4-8的合成
0.966g呋喃丁醇(6.9mmol)溶于40mL THF，加入2.37mL(15.8mmol)TMEDA，0℃下滴加6.8mL(2.3M，15.8mmol)的BuLi己烷溶液，室温搅拌4小时后，冷至-78℃，加入1.54g噻吩甲醛的THF(20ml)溶液-78℃下反应4小时后缓慢升至室温，搅拌过夜，饱和NH4Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯提取。无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE∶EA＝2∶1+0.5％三乙胺)得产品1.24g，产率71％。
IR(film)3407，2945，1650，1580；
1H NMR(600MHz，CD3COCD3)7.29(1H，dd，J＝1.2Hz，5.0Hz)，6.93(1H，m)，6.90(1H，dd，J＝3.5Hz，5.0Hz)，6.07(1H，d，J＝3.0Hz)，5.92(1H，d，J＝3.0Hz)，5.91(1H，s)，3.48(2H，t，J＝6.4Hz)，3.17(2H，s，-OH)，2.54(2H，t，J＝7.6Hz)，1.61(2H，m)，1.49(2H，m)ppm；
MS(m/z)235(M++1-H2O，18)，234(M+-H2O，100)，178(19)，176(39)，150(21)，124(26)；
计算值C13H16O3SC，61.88；H，6.39；s，12.71；实测值C，61.92；H，6.47；S，13.20.实施例10化合物8-5的合成
按照前面所述实施例4，70-80℃下445mg化合物30(1.76mmol)在甲苯中经等当量的五水硫酸铜处理得到产品400mg，产率97％。
IR(film)3098，2945，2877，16459，1582，1648，1244；
1H-NMR(600MHz，C6D6)7.27(1H，d，J＝3.4Hz)，7.22(1H，d，J＝5.1Hz)，7.05(1H，dd，J＝3.4Hz，5.1Hz)，6.08(1H，d，J＝5.6Hz)，6.02(1H，d，J＝5.6Hz)，5.82(1H，s)，4.47(1H，m)，3.91(1H，m)，2.35(1H，m)，1.85-1.66(5H，m)ppm；
MS(m/z)234(M+，100)，217(4)，189(13)，176(27)，150(15)，123(19)；
计算值C13H14O2SC，66.64；H，6.02；s，13.68；实测值C，66.64；H，6.26；S，13.66.实施例11化合物5-2的合成
129g(92mmol)呋喃丁醇溶于14mL吡啶0℃下加入11.4g(112mmol)的醋酸酐和0.233g DMAP(1.86mmol)，室温下搅拌8小时，加入50ml乙醚稀释，先分别以水和饱和硫酸铜溶液洗涤(10ml×2)，再分别以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩后，粗产物以硅胶柱层析(P∶E＝25∶1)，得产品1.407g，产率84％。实施例11化合物6-1的合成
1.30g三氯氧磷(8.5mmol)溶于4.3ml二氯甲烷0℃下缓慢滴加至0.63g(8.6mmol)的DMF中，同温搅拌0.5小时。1.29g呋喃丁醇乙酯(8.0mmol)溶于9ml二氯甲烷缓慢滴加至上述反应体系中，升至室温，搅拌三小时后，加入30ml饱和碳酸钠溶液和30ml二氯甲烷分出有机层，有机相以30ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩硅胶柱层析(PE∶EA＝7∶1)得产品0.94g，产率91％。
Rf＝03(PE∶EA＝7∶1)实施例12化合物10的合成
0.46g1，3-戊二炔(7.1mmol)溶于10mL无水THF，加入1.07mLTMEDA(11mmol)，冷至-78℃，N2保护下，滴加3.1mL(2.3M)n-BuLi的正己烷溶液-78℃下搅拌30分钟后升至室温0℃下缓慢滴加至0.94g(4.5mmol)取代呋喃糖醛的THF溶液中(20ml)，30分钟加完搅拌过夜，加入10mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯提取。有机相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品以硅胶柱层析(PE∶EA＝6∶1，2∶1+0.5％三乙胺)，得741mg产品及84mg脱去乙酰基的产物，总产率68.5％。
IR(film，cm-1)3421，2954，2260，2237，1734，1557，1508，1434，1246；
1H NMR(600MHz，CD3COCD3)6.28(1H，d，J＝2.8Hz)，6.03(1H，d，J＝2.7Hz)，5.44(1H，s)，4.06(2H，t，J＝6.0Hz)，3.19(1H，s，-OH)，2.64(2H，m)，1.99(3H，s)，1.94(3H，d，J＝0.7Hz)，1.68(4H，m)ppm；
MS(m/z)275(M++1，6)，274(M+，32)，257(45)，196(48)，169(54)，115(57)，91)59)，43(100)；
计算值C16H18O4C，70.06；H，6.61；实测值C，70.12；H，6.75).实施例13化合物11的合成
150mg原料(0.55mmol)溶于10mL甲醇加入2mL水，560mg碳酸氢钾，60℃下搅拌12小时，蒸去甲醇，水层以乙酸乙酯提取(20mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩，硅胶柱层析(P∶E＝1.5∶1，+0.4％三乙胺)得产品114mg，产率90％。
mp78-80℃；
IR(KBr，cm-1)3408，3300，2948，2872，2235，2138，1581，1509，1438，1370；
1H NMR(600MHz，CD3COCD3)6.41(1H，d，J＝2.8Hz)，6.15(1H，d，J＝2.4Hz)，5.58(1H，s)，3.69(2H，t，J＝6.3Hz)，3.34(2H，s，-OH)，2.75(2H，t，J＝7.2Hz)，2.08(3H，s)1.83(2H，m)，1.71(2H，m)ppm；
MS(m/z)215(M+-OH，31)，214(M+-H2O，100)，199(9)，185(28)，169(19)，156(38)，129)，115(25)；
Anal.计算值C14H16O3C，72.39；H，6.94；实测值C，72.33；H，6.92.实施例14化合物8-2的合成
80mg原料51(0.34mmol)溶于10ml甲苯搅拌下加入100mg(0.4mmol)五水硫酸铜加热至75℃搅拌2小时，TLC显示原料消失，过滤除去硫酸铜滤渣以少量乙酸乙酯洗涤，合并有机相浓缩，中性氧化铝柱层析(PE∶EA＝50∶1)得产品68mg，产率92％。核磁分析显示两个异构体的比例为Z/E＝2∶1.
IR(film，cm-1)3095，3047，2948，2882，2231，2138，1631，1581，1441；
1H NMR(600MHz，C6D6)
2-E6.50(1H，d，J＝5.5Hz)，5.76(1H，d，J＝5.6Hz)，5.17(1H，s)，4.01-3.84(2H，m)，1.86-1.70(2H，m)，1.49(3H，s)，1.47-1.31(4H，m)ppm；
2-Z5.75(1H，d，J＝5.3Hz)，5.57(1H，d，J＝5.6Hz)，4.52(1H，s)，4.01-3.84(2H，m)，1.86-1.70(2H，m)，1.43(3H，s)，1.47-1.31(4H，m)ppm；
MS(m/z)215(M++1，21)，214(M+，100)，199(9)，185(29)，171(21)，156(41)，143(12)，129(22)；
HRMS(m/z)计算值C14H1402214.0994；实测值214.1017.实施例15化合物12的合成
-78℃下，向上述冷凝了1，3-丁二炔的无水THF中缓慢滴加7mL(2.5M)n-BuLi的正己烷溶液-78℃下搅拌30min后升至室温0℃下缓慢滴加至1.00g(5.1mmol)取代呋喃糖醛的THF溶液中(20ml)，30min加完搅拌3小时后，加入10mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯提取，有机相以饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产品以硅胶柱层析(PE∶EA＝2∶1，+0.5％三乙胺)，得产品150mg，产率13.3％。
IR(film)3410，2961，1737，1718，1557，1434，1368，1248；
1H NMR(CD3COCD3，300MHz)6.32(2H，d，J＝3.2Hz)，6.06(2H，dd，J＝0.8Hz，3.3Hz)，5.51(2Hs)，4.08(4H，t，J＝6.4Hz)，3.15(2H，s，-OH)，2.70(4H，t，J＝7.4Hz)，1.99(6H，s)，1.95(4H，m)ppm.
MS(m/z)442(M+，8.0)，424(M+-H2O，100)，406(18.7)， 382(24.8)，364(47.8)，277(43.7)，247(74.6)，235(53.5)，155(74.6).
计算值C24H26O8C，65.15.H，5.92；实测值C，64.90.H，5.97.实施例16
呋喃二醇通过硅胶柱柱层析，或者用微量HCl酸化催化，或如实施例15所述用Cu++路易斯酸催化方法，脱水环化生成
结果如下表所示。
实施例17化合物14的合成
150mg原料(0.34mmol)溶于10mL甲醇，加入2mL水，500mg碳酸氢钾，50℃下搅拌24小时，TLC跟踪显示原料消失，蒸去甲醇，水层以乙酸乙酯提取(20mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；浓缩蒸去溶剂加入5ml甲苯和84mg(0.34mmol)无水硫酸铜50℃搅拌2小时后，滤去固体，浓缩中性氧化铝柱层析得产品24mg，产率22％。
1H NMR(CD3COCD3，300MHz)6.73-6.31(4H，多组双重峰，J＝5.5-5.6Hz)，4,99-4.79(2H，3个单重峰)，4.13-3.92(4H，m)，2.21-1.96(8H，m)ppm.
MS(m/z)322(M+，10.9)，277(4.92)，239(3.7)，219(5.5)，195(5.2)，149(18.4)，111(28.9)，57(100.0).
HRMS(m/z)计算值C20H18O4；实测值322.1219.实施例18化合物8-3双键的选择性氢化反应
216mg 8-3(1mmol)溶于20ml无水乙醇，加入21mg 10％的钯-碳，室温下常压加氢至吸收一当量的氢气，过滤除去钯碳，滤液浓缩，硅胶硅层析得产品15-1 177mg，产率81％。
IR3056，2987，2891，1673，1596，1493，1448，1362；
1H NMR(CD3COCD3，600Hz)7.37(2H，d，J＝7.2Hz)，7.12(2H，m)，6.90(2H，m)，5.06(1H，m)，3.87(1H，m)，3.80(1H，m)，2.77(1H，m)，2.60(1H，m)，2.13～1.92(6H，m)ppm。
MS(m/z)217(34.6，M++1)，216(100，M+)，199(7.3)，97(85.5)。
元素分析计算值C，77.75％ H，7.47％；实测值C，77.74％ H，7.67％。实施例19化合物15-1氢化反应
100mg 15-1(0.46mmol)溶于10ml无水乙醇，加入10mg 10％的钯-碳室温下常压加氢至吸收一当量的氢气后，停止加氢，过滤除去钯碳滤液浓缩，硅胶柱层析得产品16-171mg，产率70％。实施例20化合物15-2选择性氢化反应
210mg(0.81mmol)溶于10ml无水乙醇加入15mg5％的钯-碳，室温下常压加氢至吸收一当量的氢气后，停止加氢，过滤除去钯碳，滤液浓缩硅胶柱层析(P∶E＝40∶1)，得产品150mg，产率71％。
IR(film)2895，1671，1597，1503，1488，1443，1349，1247.
1H NMR(CD3COCD3，300MHz)7.20(1H，d，J＝1.6Hz)，6.85-6.68(2H，m)，5.90(2H，s)，5.12(1H，d，J＝1.2Hz)，4.00-3.87(2H，m)，2.88(1H，m)，2.66(1H，m)，2.23-2.02(6H，m)ppm.
MS(m/z)261(22.1，M++1)，260(100，M+)，147(16.3)，135(17.0)，119(9.1)，97(82.3).
HR MS(m/z)计算值C15H16O4；实测值260.1043.实施例21化合物15-2氢化反应
100mg 15-2(0.38mmol)溶于5ml无水乙醇加入10mg5％的钯-碳，室温下常压加氢过夜，过滤除去钯碳，滤液浓缩硅胶柱层析(P∶E＝40∶1)，得产品73mg，产率72％。
IR(film)2978，2882，1608，1504，1490，1443，1346，1249.
1H NMR(CD3COCD3，300MHz)6.78-6.66(3H，m)，5.92(2H，s)，4.10(1H，m)，3.88-3.74(2H，m)，2.85-2.58(2H，m)，2.11-1.72(8H，m)ppm.
MS(m/z)262(12.1，M+)，220(5.5)，171(6.9)，135(44.4)，127(100.0)，97(12.6)，85(27.2).
计算值C15H18O4C，68.69.H，6.92；实测值C，68.90.H，7.37.实施例22
将
1mmpl溶于10-20ml无水极性溶剂中，加入50-30mg 5％的钯-碳。常压下通入氢气。过滤、浓缩，经柱层析获氢化物，如下表所示。
实施例23拒食活性测试
采用非选择性活性测试法，在直径9cm的玻璃培养皿内垫以滤纸，加入少量蒸馏水保温。用打空器将甘蓝或菜心叶打成直径2cm的圆形叶片，供试样品用丙酮稀释至0.5％的浓度，将叶片放入丙酮稀释液中浸湿后晾干，对照叶片用丙酮浸湿，每皿放入叶片6片，小菜蛾10头，将培养皿置入恒温养虫室(25±2℃，RH 70％)内，24小时后检查结果，用LI-3000型叶面积测定仪测定取食面积每处理重复5次，按以下公式计算浸湿百分率
拒食率＝(对照取食叶片面积-处理取食叶片面积/对照取食叶片面积×100％表IV列出了茼蒿素及其类似物对小菜蛾的拒食活性。
Table IV茼蒿素及其类似物对小菜蛾的拒食活性
权利要求
1.一种茼蒿素类化合物，其特征是具有如下分子式
其中
＝单键或双键，n＝1或2，R＝H、C2-14的不饱和烃基或杂环基，R＝H、C2-14的不饱烃基或杂环，R1＝C2-14的不饱和烃基或杂环，所述的杂环是
或
基，R2＝C1-4的烷基或苄基，所述的C2-14的不饱和烃基是芳基、不饱和烷基，不饱和烷基是烯基R3CH＝CH或炔基R4CH≡CH，芳基是PhX、XPhCH＝CH、
XPhY、Ph，R3＝C1-5的烷基、烯基、炔基或苯基、R4＝C1-5的烷基、烯基、炔基、苯基或
X或Y＝H、推电子基团或吸电子基团，推电子基团是OCH3、OC2H5、Cl、Br，吸电子基团是NO2、CN，XY＝亚甲二氧基
分子式中R＝H、n＝1和
＝双键时，除R1＝萘基、PhCl、PhBr、XPhY，X和Y≠H及R4＝
外，R≠H。
2.如权利要求1所述的茼蒿素类化合物，其特征是具有如下分子式
其中R、R1和n含义同权利要求1所述。
3.如权利要求1所述的茼蒿素类化合物，其特征是具有如下分子式
或
4.如权利要求1所述的茼蒿素类化合物，其特征是具有如下分子式
或
n＝1或2，
5.如权利要求1所述的茼蒿素类化合物，其特征是具有如下分子式
n＝1或2，
6.如权利要求1所述的茼蒿素类化合物的制备方法，其特征是用下述(1)和(3)，(2)和(3)，(1)、(2)和(4)，或(2)、(3)和(4)的四种方法
(1)呋喃丙醇或丁醇与丁基锂及不饱和醛或酮
反应得呋喃二醇化合物
(2)呋喃丙醇或丁醇用乙酰基保护得乙酰化产物，再经Vilsmier-Hack反应获2-甲醛的呋喃乙酰化产物，与炔基负离子反应后，再脱乙酰基得呋喃二醇化合物
n＝1或2
(3)将上述(1)和(2)的呋喃二醇化合物在溶剂中和室温至回流温度下用质子酸、硅胶、离子交换树脂或路易斯酸催化脱水发生环化反应，呋喃二醇化合物与质子酸或路易斯酸的摩尔比是1∶0.1-50。
(4)将(3)产物用Pd-C催化剂催化下通氢气。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是所述的路易斯酸是二价铜盐、三价铁盐、银盐、复合盐或硼化合物。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是所述的铜盐是CuSO4、CuSO4·3H2O、CuSO4·5H2O、Cu(Otf)2或Cu(OSO2CF3)2，所述的铁盐是FeCl3、Fe2(SO4)3·3H2O、Fe2(SO4)3·6H2O、Fe2(SO4)3·9H2O、Fe2(SO4)3·12H2O，所述的银盐是AgClO4，所述的复合盐是硅酸镁载体，所述的硼化物是BF3(OC2H5)2。
9.一种如权利要求1或6所述的茼蒿素类化合物的用途，其特征是具有拒食活性的化合物。
全文摘要
本发明涉及一种分子式为(右式)的具有不饱和侧链的二氧杂螺环茼蒿素类化合物,其中R=H或C2—14的不饱和烃基或杂环,R1=C2—14的不饱和烃基和杂环,由呋喃醇或丁醇简易途径合成,该类化合物具有拒食生理活性,是一种适于工业化生产的具有抗虫活性的化合物。
文档编号C07D493/10GK1178633SQ9710669
公开日1998年4月15日 申请日期1997年11月4日 优先权日1997年11月4日
发明者吴毓林, 高阳, 徐汉虹 申请人:中国科学院上海有机化学研究所