新型化合物、用途及其制备方法
【专利说明】新型化合物、用途及其制备方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年10月15日提交的美国临时专利申请号61/891,252的优先权，该 申请在此以全文引用的方式并入。 发明领域
[0003] 本发明涉及可用于治疗和/或预防多种病状的新型化合物和其药物组合物。本发 明还提供了制备这样的化合物和组合物的方法以及其使用方法。
[0004] 发明背景
[0005] 需要具有较大受体选择性的新药物疗法以用于治疗罹患本文中所描述的疾病、病 症或病状或对其敏感的受试者。另外，仍需要单独或当与其他药剂组合时相对于当前可用 的那些疗法具有一种或多种有所改善的性质（诸如安全性概况、功效或物理性质）的新药 物。 发明概要
[0006] 在不同的实施方案中，本文提供了式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受 的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体：
[0007；
[0008]其中 61是~或 CR5; G2 是-NR8-、C = 0、-C (0) -NR8-、-NR8C (0)-或-CR6R7; G3 是键、氢、-C (0)-、-C(0)-NH-、-C(0)N-R8、-S02-、-S(0)-、任选取代的 Ci-6 烷基、任选取代的 C3-8 环烷基、 任选取代的C3-6杂环烷基、任选取代的c4-14芳基或任选取代的Cho杂芳基;η是0、1、2、3或4; 心是氢、任选取代的Ch烷基、任选取代的C 3-8环烷基、任选取代的C3-8杂环烷基或卤素;办是 氢、任选取代的Cp 4烷基、任选取代的Cp4烷氧基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C 3-8杂 环烷基、卤素、羟基或氨基;R3和R5各自独立地为氢、任选取代的Cl-6烷基、任选取代的Cl-4烧 氧基、&- 9酰胺、&-5氧羰基、氰基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C 4-14芳基、任选取代的 Cl-?ο杂芳基或卤素;R8是-(G3)n_R4、任选取代的Cl-4烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代 的C3- 6杂环烷基、任选取代的C4-14芳基或任选取代的Cho杂芳基;R4是任选取代的CP4烷基、 任选取代的C 3-8环烷基、任选取代的C3-6杂环烷基、任选取代的C 4-14芳基或任选取代的Cho杂 芳基；其中R4和Rs可以接合以形成环；并且R6和R?各自独立地为-〇R 3、-NHR3、-NR3R3'、氢、卤 代、任选取代的&- 4烷基、任选取代的C3-8环烷基或任选取代的C3- 8杂环烷基;其中R6和R7可以 接合以形成环。
[0009] 在一些具体的实施方案中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的盐、溶 剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体：
[0010]
'
[0011] 在一些具体的实施方案中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的盐、溶 剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体：
[0012]
[0013] 在一些具体的实施方案中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的盐、溶 剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体：
[0014]
[0015]
[0016] 在不同的实施方案中，本文中提供了式IV或式V的化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体：
[0017]
[0018] 具中 Gi 是N 或 CK5; G2 是-冊8-、C = 0、-C (0) -NKs-、-NRsC (0)-或-CR6R7;其中 R6 和R7 各 自独立地为-or3、-nhr3或-NR3R3'，并且可以接合以形成环;G 3是键、氢、-以〇)-、-(：(〇)-順-、-以0州-1?8、-302-、-3(0)-、任选取代的(： 1-6烷基、任选取代的(：3-8环烷基、任选取代的(： 3-6杂环 烷基、任选取代的C4-14芳基或任选取代的Cm杂芳基;η是0、1、2、3或4;心是氢、任选取代的 烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8杂环烷基或卤素;R2是氢、任选取代的CP4 烷基、任选取代的CP4烷氧基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8杂环烷基、卤素、羟基 或氨基;R3和R3，各自独立地为氢、任选取代的Ci-6烷基、任选取代的&-4烷氧基、酰胺、&一5 氧羰基、氰基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C 4-14芳基、任选取代的CH0杂芳基或卤素； R5是氢、任选取代的Ci-6烷基、任选取代的Ci-4烷氧基酰胺、CH氧羰基、氰基、任选取代 的C3-8环烷基、任选取代的C4-14芳基、任选取代的Cl-1Q杂芳基或卤素;R8是-(G3)n_R4、任选取 代的CP4烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-6杂环烷基、任选取代的C 4-14芳基或任 选取代的CHO杂芳基;R4是任选取代的烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-6杂环 烷基、任选取代的C4- 14芳基或任选取代的1Q杂芳基;其中R4和R8可以接合以形成环;并且R6 和R7各自独立地为-0R3、-NHR3或-NR 3R3，、氢、卤代、任选取代的Ci-4烷基、任选取代的C3-8环烷 基或任选取代的C 3-8杂环烷基;其中R6和R?可以接合以形成环。
[0019] 在不同的实施方案中，本文中提供了式VI、式VII或式VIII的化合物或其药学上可 接受的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体：
[0020]
[0021 ]其中 Gi 是 N或 CR5; G2 是-NRs-、C = 0、-C (0) -NRs-、-NRsC (0)-或-CR6R7;其中 R6 和 R7 各 自独立地为-or3、-nhr3或-NR3R3'，并且可以接合以形成环;G 3是键、氢、-以〇)-、-(：(〇)-順-、-以0州-1?8、-302-、-3(0)-、任选取代的(： 1-6烷基、任选取代的(：3-8环烷基、任选取代的(： 3-6杂环 烷基、任选取代的C4-14芳基或任选取代的Cm杂芳基;η是0、1、2、3或4;心是氢、任选取代的 烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8杂环烷基或卤素;R 2是氢、任选取代的CP4 烷基、任选取代的CP4烷氧基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-8杂环烷基、卤素、羟基 或氨基;R5是氢、任选取代的&-6烷基、任选取代的&-4烷氧基、Ci-9酰胺、Ci- 5氧羰基、氰基、任 选取代的C3-8环烷基、任选取代的C4-14芳基、任选取代的Cho杂芳基或卤素;R 8是-(G3)n-R4、 任选取代的Ci-4烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的C3-6杂环烷基、任选取代的(：4- 14芳 基或任选取代的(^1()杂芳基;R4是任选取代的CH烷基、任选取代的C3-8环烷基、任选取代的 C3-6杂环烷基、任选取代的C4-14芳基或任选取代的Cm杂芳基;其中R4和R8可以接合以形成 环;并且R6和R?各自独立地为-0R3、-NHR 3、-NR3R3，、氢、卤代、任选取代的Ci-4烷基、任选取代 的C3-8环烷基或任选取代的C3-8杂环烷基;其中R 6和R7可以接合以形成环。
[0022]在一些具体的实施方案中，所述化合物具有以下结构或其药学上可接受的盐、溶 剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体：
[0023]
[0024] 本文中还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的式I、式la、式lb、式Ic、式Id、式 Ie、式 If、式 Ig、式 Ih、式 II、式 Ila、式 Ilb、式 IIc、式 Ild、式 lie、式 Ilf、式 Ilg、式 Ilh、式 III、 式 Ilia、式 Illb、式 IIIc、式 Illd、式 Ille、式 IIIf、SlIIg、SlIIh、SlV、SV、SVI、SVII、 式VIII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、类似物、前药、异构体或互变异构体，以 及至少一种选自药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的载体的 药学上可接受的非活性成分。
[0025] 附图和以下发明描述中阐述了其他实施方案的细节。所述实施方案的其他特征、 目标和优点将由附图和发明详述以及权利要求书中显而易见。
[0026] 发明详述
[0027] 提供了所公开的实施方案的以上描述以使得任何本领域技术人员能够制造或使 用本发明。对这些实施方案的不同的修改对于本领域技术人员将容易地显而易见，并且本 文中所描述的一般原则可以在不背离本发明的精神或范围的情况下应用于其他实施方案 中。因此，应理解，本文中所提供的描述和附图代表了目前优选的本发明实施方案，并且因 此代表了本发明在广义上涵盖的主题。应进一步理解，本发明的范围完全涵盖对本领域技 术人员可能显而易见的其他实施方案，并且相应地不限制本发明的范围。
[0028] 可以通过多种程序制备本发明的化合物，其中一些描述如下。除非另外指示，否则 所有取代基都如先前所定义。各步骤的产物可以通过常规方法回收，所述常规方法包括提 取、蒸发、沉淀、色谱、过滤、研碎、结晶等。所述程序可能需要保护某些基团，例如羟基、氨基 或羧基，以便将不需要的反应减至最少。保护基的选择、使用和去除被众人熟知并且被了解 为标准做法，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry (John Wiley and Sons,1991)〇
[0029] 某些示例性术语
[0030] 除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语都具有与要求保护的主 题所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。在本文中术语有多个定义的情况下，以 本节中的那些为准。在提及URL或其他这样的标识或地址的情况下，应理解，这样的标识可 能变化而且因特网上的具体信息可能变化不定，但可以通过检索因特网来找到等效的信 息。其参考文献证明了这样的信息的可利用性和公开传播。
[0031] 应理解，上述一般描述和以下详细描述只是示例性的和说明性的，而不限制要求 保护的任何主题。在本申请中，除非另外明确阐述，否则单数的使用包括复数。必须指出，除 非上下文另外清楚指示，否则如本说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式"一个"、 "一种"和"所述"包括复数个参考物。在本申请中，除非另外阐述，否则"或"的使用意指"和/ 或"。此外，术语"包括"以及其他形式的使用不具限制性。
[0032] 本文中所使用的章节标题仅出于组织的目的并且不应被视为限制所描述的主题。 本申请中所引用的所有文件或文件的部分，包括但不限于专利、专利申请、论文、书籍、手册 和专著，都出于任何目的而在此以全文引用的方式明确并入。
[0033] 标准化学术语的定义可见于参考著作中，包括Carey和Sundberg，"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY增刊第4版"A卷（2000)和B卷（2001)，Plenum Press,New York。除非另 外指示，否则采用本领域技术人员能力范围内的常规质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化 学、重组DNA技术和药理学方法。除非提供了具体的定义，否则结合本文中所描述的分析化 学、合成有机化学及医学和药物化学使用的命名法以及其实验程序和技术是本领域中已知 的那些。标准技术可以用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送，以及患者的治疗。 反应和纯化技术可以例如使用制造商规范的试剂盒或如本领域中通常所实现或如本文中 所描述来进行。上述技术和程序一般可以通过本领域中众所周知的以及如本说明书中通篇 所引用和论述的多种通用的和更具体的参考文献中所描述的常规方法来进行。
[0034]应理解，本文中所描述的方法和组合物不局限于本文中所描述的具体方法、方案、 细胞系、构建体和试剂并且因而可以变化。还应理解，本文中所使用的术语仅出于描述具体 实施方案的目的，而非意在限制本文中所描述的方法和组合物的范围。
[0035 ] 如本文中所使用，d_Cx包括&-C2、CrCs…&-Cx 〇
[0036] "烷基"是指脂肪族烃基。烷基部分可以是"饱和烷基"，这意味着它不含任何烯烃 或炔烃部分。烷基部分还可以是"不饱和烷基"部分，这意味着它含有至少一个烯烃或炔烃 部分。"稀经"部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，而"炔经"部分 是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。烷基部分无论是饱和的还是不 饱和的都可以是支链、直链或环状的。取决于结构，烷基可以是单价基团或二价基团（即，亚 烷基)。
[0037] "烷基"部分可以具有1至10个碳原子(每当它在本文中出现时，诸如"1至10"之类 的数值范围是指给定范围内的各整数;例如"1至10个碳原子"意指所述烷基可以由1个碳原 子、2个碳原子、3个碳原子等、直至并且包括10个碳原子组成，但本定义还涵盖出现其中未 指定数值范围的术语"烷基"）。烷基还可以是具有1至6个碳原子的"低级烷基"。
[0038] 本文中所描述的化合物的烷基可以命名为"&-C4烷基"或类似名称。仅举例来说， "Q-C4烷基"指示烷基链中存在一至四个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但根本不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基 等。
[0039] "烷氧基"基团是指(烷基)0-基团，其中烷基如本文中所定义。"低级烷氧基"具有 1至6个碳原子。
[0040]术语"烯基"是指以下一种类型的烷基，其中所述烷基的前两个原子形成不是芳香 基的一部分的双键。即，烯基以原子一C(R)=CR2开始，其中R是指烯基的其余部分，其可能 相同或不同。烯基的非限制性实例包括一CH=CH 2、一C (CH3) = CH2、一CH=CHCH3和一C (CH3) = CHCH3。烯基部分可以是支链、直链或环状的（在此情况下，它还将被称为"环烯基"）。取决 于结构，烯基可以是单价基团或二价基团（即，亚烯基）。"低级烯基"在链中具有2至6个碳原 子。
[0041]术语"烷基胺"是指一N(烷基)xHy基团，其中烷基如本文中所定义并且X和y是选自 组x=l、y = l和x = 2、y = 0。当x = 2时，烷基与其所连接的氮原子一起可以任选地形成杂环 状环系统。
[0042] "酰胺"是具有式一C ( = 0)NHR或一NHC( = 0) R的化学部分，其中R选自烷基、环烷 基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合）。酰胺可以是氨基酸或肽分子 连接于本文中所描述的化合物，举例来说，诸如式(I)的化合物，借此形成前药。本文中所描 述的化合物上的任何胺或羧基侧链都可以被酰胺化。用于制造这样的酰胺的程序和具体基 团是本领域技术人员已知的并且可以容易地见于诸多参考源中，诸如Greene和Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，增刊第3版，John ffiley&Sons ,New York, N.Y. ,1999,该文献以全文引用的方式并入本文中。
[0043]术语"酯"是指具有式一C00R的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基 (通过环碳键合)和杂脂环基(通过环碳键合）。本文中所描述的化合物上的任何羟基或羧基 侧链都可以被酯化。用于制造这样的酯的程序和具体基团是本领域技术人员已知的并且可 以容易地见于诸多参考源中，诸如Greene和Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,增刊第3版，John Wiley&Sons,New York,N.Y. ,1999,该文献以全文引用的方式 并入本文中。
[0044] 如本文中所使用，术语"环"是指任何共价闭合的结构。环包括例如碳环(例如，芳 基和环烷基）、杂环(例如，杂芳基和非芳香族杂环）、芳香族(例如芳基和杂芳基)和非芳香 族(例如，环烷基和非芳香族杂环）。环可以任选地被取代。环可以是单环或多环。
[0045] 如本文中所使用，术语"环系统"是指一个或多于一个环。
[0046] 术语"元环"可以涵盖任何环状结构。术语"元"意在表示构成环的骨架原子的数 目。因此，举例来说，环己基、啦啶、啦喃和噻喃是6元环，而环戊基、P比略、咲喃和噻吩是5元 环。
[0047] 术语"稠合"是指两个或更多个环共用一个或多个键的结构。
[0048] 术语"碳环状"或"碳环"是其中指形成环的各原子是碳原子的环。碳环包括芳基和 环烷基。该术语因此区分了碳环与其中环骨架含有至少一个不同于碳的原子（即，杂原子） 的杂环（"杂环状"）。杂环包括杂芳基和杂环烷基。碳环和杂环可以任选地被取代。
[0049] 如本文中所使用，术语"芳基"是指其中形成环的各原子是碳原子的芳香环。芳基 环可以由五、六、七、八、九或多于九个碳原子形成。芳基可以任选地被取代。芳基的实例包 括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。取决于结构，芳基可以是单价基团或二价 基团（即，亚芳基）。
[0050] 术语"环烷基"是指单环或多环非芳香族基团，其中形成环的各原子（即，骨架原 子)是碳原子。环烷基可以是饱和或部分不饱和的。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。 取决于结构，环烷基可以是单价基团或二价基团（例如，环亚烷基）。单环状环烷基包括但不 限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。"低级环烷基"具有3至8个环碳原 子。
[0051] "环烷基烷基"是指经如本文中所定义的环烷基取代的如本文中所定义的烷基。环 烷基烷基包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基和 环辛基甲基。
[0052] "环烷氧基"是指一0-(环烷基），其中环烷基如本文中所定义。低级环烷氧基具有3 至8个碳。
[0053]术语"杂芳基"或替代地"杂芳香族"是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原 子的芳基。含N的"杂芳香族"或"杂芳基"部分是指其中环的骨架原子中至少一个是氮原子 的芳香基。多环杂芳基可以是稠合或非稠合的。取决于结构，杂芳基可以是单价基团或二价 基团（即，杂亚芳基）。
[0054] 术语"杂环"是指含有一至四个各自选自0、S和N的杂原子的杂芳香族和杂脂环族 基团，其中各杂环基团在其环系统中具有4至10个原子，并且条件是所述基团的环不含两个 相邻的〇或S原子。非芳香族杂环基团包括在其环系统中仅具有3个原子的基团，但芳香族杂 环基团在其环系统中必须具有至少5个原子。杂环族基团包括苯并稠合环系统。
[0055] 3元杂环基团的一个实例是吖丙啶基。4元杂环基团的一个实例是氮杂环丁基（来 源于氮杂环丁烷）。5元杂环基团的一个实例是噻唑基。6元杂环基团的一个实例是吡啶基， 而10元杂环基团的一个实例是喹啉基。
[0056] 非芳香族杂环基团的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四 氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂 环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂环庚基、二氮 杂卓基、硫氮杂卓基、1，2,3，6_四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、剛噪啉基、2H-吡喃 基、4H-吡喃基、二氧杂环已基、1，3_二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻戊环基、二氢 吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3H-吲哚基和喹啉基。 [0057] 芳香族杂环基团的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑 基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚 基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚 基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咕基、苯并呋咕基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯 并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉、萘啶基和呋喃并吡啶基。上述基团在可能的情况下可以是C连 接的或N连接的。举例来说，来源于吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N连接的）或吡咯-3-基(C 连接的）。此外，来源于咪唑的基团可以是咪唑-1-基或咪唑-3-基(都是N连接的）或者咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(都是C连接的）。杂环基团包括苯并稠合环系统和经一个或两 个氧代（=0)部分取代的环系统，诸如吡咯烷-2-酮。取决于结构，杂环基团可以是单价基团 或二价基团（即，亚杂环基）。
[0058] "杂脂环基"或"杂环烷基"是指包括至少一个不是碳的环原子，即，至少一个环原 子是选