Cgrp-活性化合物的片剂制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种包含式I化合物或其盐(API)在水溶性聚合物基质中的挤出物或固体溶液的组合物，其中“Ra”独立地是?H或?F，所述组合物进一步包含崩解系统，其允许由其制备的片剂在待释放API的环境中快速崩解。
【专利说明】CGRP-活性化合物的片剂制剂
[0001 ] 发明背景
[0002] CGRP(降钙素基因相关肽)是一种天然存在的37个氨基酸的肽，其通过降钙素信使 RNA的组织特异性交替加工产生并且广泛地分布在中枢和周围神经系统中。降钙素基因相 关肽(CGRP)是一种据信在偏头痛病理生理学中发挥关键作用的有效的血管舒张神经递质。 CGRP靶标的初期人临床验证由Boehringer Ingelheim在2003年提供，报道称包含 olcegepant的IV制剂在偏头痛的急性治疗中是有效的，并且其机理被使用在口服制剂中的 telcagepant (-种CGRP诘抗剂）的研究所证实了。
[0003] 新开发的CGRP拮抗剂化合物被描述在公开的国际申请中，公开号为W0 2012/ 064910,其基于式I的结构：
[0005] 其中"Ra"是各种取代基(例如，其中"Ra"是氢：（S)-N-((3S，5S，6R)-6-甲基-2-氧 代_5_苯基_1_(2，2，2_二氣乙基）哌啶_3_基)_2 '-氧代_1 '，2 '，5，7_四氛螺[环戊并[b]P比 啶-6，3 ' -吡咯并[2，3-b ]吡啶]-3-甲酰胺，并且，例如，当三个"Ra"被选择为氟时：（5)4- ((3S,5S，6R)-6_甲基_2_氧代_1_(2，2，2_二氣乙基)_5_(2，3，6_二氣苯基)哌啶_3_基)_2 氧代-Γ，2'，5,7_四氢螺[环戊并[b]吡啶_6,3'_吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-甲酰胺）。这些化 合物显示出作为耐受良好的、有效的CGRP-拮抗剂的前景，具有副作用和代谢并发症的低潜 力。然而，这些化合物具有低溶解度，并且通常不形成适合于制备稳定的药物制剂的盐。
[0006] 对于初期的体内研究，施用配制为液体制剂(例如，作为共溶剂或基于脂质的溶液 (采用共溶剂诸如PEG400以及所需的其它组分））的难溶的"II类〃化合物以促进溶解和提高 口服吸收是常见的。尽管可用于临床研究，但通常提供用于口服递送药物（用于治疗急性或 慢性病症或用于预防性治疗慢性病症)的液体制剂不是在商业上有吸引力的。合乎需要地， 这样的药物应当是用于口服施用的固体形式，例如，含有API的压缩片剂或胶囊。然而，通 常，在没有一些溶解度增强剂或渗透促进剂或两者存在于吸收位点的情况下，具有差的水 溶解度的药物难以在胃肠系统中递送。
[0007] 固体分散体，并且特别是固体溶液，已经被用于促进水难溶性活性药物成分(API) 的口服吸收，参见，例如，Ford，Pharm Acta Helv，1986，61:69-88。固体分散体和固体溶液 是其中API分散于或溶解于固体基质，通常是聚合物基质中的组合物。固体溶液和固体分散 体(其中活性药物成分在赋形剂基质中形成均质的或接近均质的玻璃)在水难溶性化合物 的口服递送中是特别感兴趣的。据信这些物质通过改善：（i)API的润湿性质；（ii)导致就更 低能量(例如结晶的）相API而言在API的吸收暂时过饱和的点；或（iii)两种作用改善口服 施用API的吸收。通常，据信固体溶液通过增强溶出速率和/或药物从基质溶解的程度使药 物能够吸收。
[0008] 已经被配制为固体溶液的II类药物的一个实例是如公开于2009年10月22日的国 际专利申请公开号W02009/129300所述的泊沙康唑。泊沙康唑的这类组合物是通过形成泊 沙康唑在羟丙基甲基纤维素乙酸酯-琥珀酸酯-衍生的聚合物(HPMC-AS)中的挤出物而制备 的，随后将固体分散体与微晶纤维素、额外的HPMC-AS、羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合。将该 混合物压片以提供具有合乎需要的PK和生物利用度的可口服生物利用的泊沙康唑制剂。
[0009] 聚合物用于提供聚合物和API的固体溶液的另一个例子由Goertz等人报道于U.S 专利号4,801，460，其描述了包含难溶性药物（由茶碱例示)和交联的聚乙烯基吡咯烷酮/乙 酸乙烯酯共聚物(PVP共聚物)的固体分散体。该'460专利在测试中报道了最高达8小时的药 物释放时间，但没有讨论采用这样的聚合物基质固体溶液的立即释放药物。
[0010] 在另一个实例中，在1998年7月9日公开的国际申请公开号W0 98/029137('137公 开）中，Takagi等人描述了包含溶解在基质中的API的组合物，所述基质包含纤维质聚合物， 例如，羟丙基甲基_、羟乙基-和羟丙基-纤维素和具有溶出吸热的盐，例如，碳酸氢钠，其被 认为改善崩解的速率。所述'137公开鉴别了其中所教导的组合物，所述组合物类似于这样 的混合物:其在有固体的、水溶性酸的存在下采用碳酸盐或碳酸氢盐，所述酸通过在暴露于 水性环境时的泡腾作用而辅助崩解。
[0011] 在另一个实施例中，Fry等人描述了分散于广泛范围的聚合物基质(包括许多不同 的纤维质聚合物的衍生物(包括掺入纤维质基团的接枝共聚物）、聚乙烯醇聚合物和聚乙烯 吡咯烷酮聚合物）中的HER-2抑制剂的制剂。参见2013年4月18日公开的国际申请公开号 W02013/056108。这样的组合物被认为降低患者间PK变化性。
[0012] 尽管它们的被越来越多地施用，设计固体溶液制剂以有效地促进口服药物吸收仍 然在很大程度上是一件反复试验的过程。用于促进口服吸收的作为固体分散体的亲脂性化 合物的成功制剂可以受益于API和聚合物之间的强相互作用。这已经导致对具有两亲性性 质的部分水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)的兴趣，尤其是当用 于制备固体分散体的方法是喷雾干燥时。参见Friesen等人，Mol .Pharm.，2008,5:1003- 1019。尽管这一途径已经成功用于许多药物候选物，但是已经提示具有高熔点（或熔点与玻 璃转化温度的高比例）的化合物和/或特别亲脂性的化合物(例如，具有高log P值的那些） 对于成功地配制固体溶液而言是特别困难的。Friesen等人提示具有高熔点性质的化合物 的成功制剂将很可能会受限于API在固体分散体中的相对稀的浓度。
[0013] 从前述内容中可以理解的是，尽管提供经由GI道施用的口服剂量固体形式的式I 化合物是有利的，但是有必要的是，所提供的治疗性质要求所述药物使式I化合物立即能够 被给药患者所利用。当今，基于II类API在聚合物基质中的固体分散体或溶液的立即释放制 剂鲜有报道。
[0014] 发明概述
[0015] 在一个方面，本发明提供了片剂，其包含：
[0016] (a)挤出物，其包含：
[0017] (i)7K溶性聚合物基质；
[0018] (ii)分散剂;和
[0019] (iii)式I化合物，或其药学上可接受的盐：
[0021] 并且其中分散剂和式I化合物分散在所述聚合物基质内；和
[0022] (b)崩解系统，
[0023]其中所述片剂具有约12kP至约18kP的硬度，并且其中所述片剂在符合USP 31- NF26第701章的使用在37 °C的HC1水溶液(pH 1.8)的标准片剂崩解试验中在小于约5分钟内 实现完全崩解。
[0024]在一些实施方案中，优选所述挤出物的水溶性聚合物基质为聚乙烯吡咯烷酮/乙 酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)基质。
[0025] 在一些实施方案中，优选崩解系统包含粉末状的氯化钠和交联羧甲纤维素钠，且 更优选以1:1 wt.的比例。
[0026] 在一些实施方案中，优选片剂具有约12kP至约16kP的硬度。在一些实施方案中，优 选片剂具有约1.75MPa的拉伸强度。
[0027] 在一些实施方案中，优选当进行符合USP 30NF25第711章、在50rpm运行的配有USP 2桨的装置#2中在37°C900ml模拟胃液(pH 1.8)中的溶出试验时，本发明的片剂释放至少约 90wt %的其中所包含的式I化合物。
[0028] 在一些实施方案中，优选片剂包含崩解系统，其包含：
[0029] (a)粉末状的氯化钠，其中所述氯化钠的特征在于：（i)小于约210微米的d5Q值； (i i)小于约50微米的dio值;和（i i i)小于约470微米的(?值;和
[0030] (b)交联羧甲纤维素钠，
[0031] 其中所述粉末状的氯化钠和所述交联羧甲纤维素钠以1:1重量比存在，并且其中 选择存在于片剂中的挤出物的量以提供约9wt. %至约10wt. %的其中所分散的式I化合物。 [0032]在一些实施方案中，优选崩解系统占片剂的约20wt. %。在一些实施方案中，片剂 包含约50wt.%的挤出物。
[0033] 在一些实施方案中，本发明的片剂制剂包含（i)挤出物；（ii)崩解系统；（ii i)一种 或多种稀释剂，在一些实施方案中，优选选择甘露醇和微晶纤维素作为稀释剂；（iv)助流 剂，在一些实施方案中，优选使用胶体二氧化硅作为助流剂;和(v)，和一种或多种润滑剂， 在一些实施方案中，优选使用硬脂酰富马酸钠作为润滑剂。
[0034] 在一些实施方案中，优选式I化合物为式la的化合物或其盐：
[0036] 其中，每个"Rb"是_H或每个"Rb"是_F。
[0037] 在一些实施方案中，优选所述挤出物的水溶性聚合物基质是水溶性聚乙烯吡咯烷 酮/乙酸乙烯酯共聚物，优选由6:4比例的乙烯吡咯烷酮：乙酸乙烯酯单体的自由基聚合制 备的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。
[0038] 在一些实施方案中，在式I化合物是式la的化合物的情况下，优选，式la的化合物 约20wt%的挤出物至约22wt. %的挤出物存在于挤出物中。
[0039]在一些实施方案中，优选挤出物包含-生育酚-聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)作为分散 剂，其以占最终的挤出物的至少约5wt. %的量存在。
[0040] 在一些实施方案中，优选挤出物包含可溶性的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚 物，其以占挤出物的约50wt. %至挤出物的约80wt. %，优选挤出物的约70wt. %至挤出物的 约75wt.%的量存在。
[0041] 在一个方面，本发明提供了适合于提供压缩片剂的制剂，所述制剂包含：
[0042] a)挤出物组合物，其包含水溶性聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA共聚 物)基质和分散于其中的：
[0043] (i)式la的活性化合物，或其药学上可接受的盐：
[0045]其中所有?是-!!或所有?是-?;和 [0046] (ii)生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，
[0047] 其中所述式la的化合物占所述挤出物的约5wt%至约23wt. %且TPGS占所述挤出 物的至少约5wt. % ;和
[0048] b)崩解系统，其包含：（i)交联羧甲纤维素钠;和(ii)粉末状的氯化钠，
[0049]其中所述崩解系统占所述制剂的约20wt. %，并且其中所述制剂的特征进一步在 于提供具有约12kP至约18kP，优选约12kP至约16kP的硬度的片剂，其中当进行符合USP 30 NF25第711章、在50rpm运行的配有USP 2桨的桨搅拌装置中在37°C900ml模拟胃液(pH 1.8) 中的溶出试验时，所述片剂在小于约20分钟内释放至少约90 %的其中所包含的式la的化合 物。
[0050]在一些实施方案中，除了挤出物和崩解系统之外，本发明的片剂制剂包含：（i)甘 露醇，优选占制剂的约20wt. % (i i)微晶纤维素，优选最多占制剂的约20wt. % (i i i)胶体 二氧化娃，优选占制剂的约Ο . 2 5 w t. ;和（i v )硬脂酰富马酸钠，优选占制剂的约 0.75wt. %。在一些实施方案中，优选片剂制剂包含约50wt. %的所述挤出物。
[0051] 附图的简要说明
[0052] 图1:说明本发明的分散体的一般制备的单元操作的流程图 [0053]图2:说明本发明的分散体的替代性一般制备的单元操作的流程图 [0054]图3:说明配制本发明的片剂中的单元操作的流程图
[0055] 发明详述
[0056] 本文中可使用的下面的术语根据下述定义来使用。
[0057] 除非明确地有相反指示，否则本文中引用的所有范围都是包含性质的；即，所述范 围包括所述范围的上限和下限的值以及在中间的所有值。例如，本文描述的温度范围、百分 比、当量范围等包括所述范围的上限和下限以及在其中间的连续区间的任何值。
[0058] 如本文所使用的术语"制剂"是指包括活性药物成份(API)的物质的混合物、聚集 体、溶液或其它组合，所述制剂适合于特定的施用途径，例如，适合于压缩成被设计用于在 患者的疾病状态或病症的治疗、管理、预防等中口服施用的片剂的制剂。
[0059] 如本文所使用的术语"对象"是指作为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳 动物，最优选人。当将患有待治疗的病症的人对象包括在所述活动中时，他们也可以在本文 中称作"患者"。
[0060] 如上所述，本发明涉及一种挤出的组合物(挤出物），其包含可溶性聚合物基质和 分散或溶解于其中的式I化合物，或其药学上可接受的盐：
[0061 ]
其中"Ra"独立地是-H或-F，和分散剂，例 如，维生素 E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)，该挤出物被包括在包含崩解系统的药物制剂中，该 制剂适合于提供最高达18kP，在一些实施方案中，优选16kP的硬度的片剂，所述片剂在标准 崩解试验中在约5分钟内崩解。
[0062] 适用于本发明的组合物的式I化合物可以根据W0 2012/064910中所述的合成来制 备。在一些实施方案中，优选从乙醇/水溶剂结晶根据前述制备的粗制的式I化合物，由此提 供该化合物的结晶的三水合物形式，并将结晶的物质碾磨成提供可以供料至在分散体的制 备中使用的挤出机设备的自由流动的粉末的粒度。将理解，当注明时，将针对在本文所述的 制剂和片剂中的式I化合物所述的重量和重量百分比关系调节成反映该化合物的100%无 活性基质（没有当使用具有小于100%活性的物质制备制剂时将需要考虑进去的结晶溶剂 或惰性物质）的当量的重量。
[0063]对于图1和2,通常挤出物是通过热熔挤出（HME)式la的化合物和各种赋形剂(其可 以或可以不接受额外的操作以使其适合于HME加工)而制备的。
[0064]发明人已经令人惊讶地发现，与如上所述的通常分散于多种不同的聚合物中的II 类药物化合物的常规经验相反，当试图使用HME技术将其包含进包含某些商购可得的纤维 质聚合物的基质中时，式I化合物倾向于热降解。例如，使用HPMCAS作为聚合物基质导致在 所生产的分散体中过量的降解产物的形成。在某些实验中，通过HME使用纤维质聚合物作为 分散体基质来制备式I化合物的分散体导致最高达当使单独的API经受相同的热过程时生 成的API降解产物的量的25倍。
[0065]令人惊讶地，发明人已经发现了一种类型的商购可得的聚合物材料，从该聚合物 材料可以制备式I化合物的分散体而不会加重该化合物的热降解，该聚合物材料是商购可 得的水溶性聚合物，例如，聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA聚合物）。令人惊 讶地发现，与使单独的式I化合物原料经历相同的热过程相比，通过HME技术使用水溶性聚 合物(例如PVP-VA聚合物)和式I化合物制备的分散体不会导致更大的热降解。因此，将游离 碱化合物"Fla-H"（式la的化合物，其中所有"Rb"是-H)或游离碱化合物"Fla-F"（式la的化 合物，其中所有"Rb"是-F)和两种潜在基质聚合物中的一种的紧密混合物经受2分钟的在 TGA设备上加热至170°C的阶段，然后冷却至室温，并借助分光镜的来评估已知的热降解产 物的形成。这些数据综述于I中。
[0066] 表1
[0067]
[0068] 如表1中所述，这些数据表明某些商购可得的纤维质聚合物会加重Fla-H化合物和 Fla-F化合物的热降解。此外，发明人已经发现通常HME加工温度可以到达180°C，这会导致 式I化合物向降解产物的甚至更大比例的损失。因此，研究人员发现使用热熔挤出（HME)加 工技术将式I化合物分散于聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA共聚物）的可溶 性共聚物中经历与在采用导致挤出物产物中检测到的降解产物减少的纤维质聚合物时所 使用的相同的热过程。通常，在这样的挤出物中观察到的降解产物的百分比增加不大于在 将相同的式I化合物的样品经历在HME方法中经历的相同的热过程时观察到的降解产物的 百分比。
[0069]根据前述内容，用于本发明组合物的合适的水溶性聚合物是由6:4比例的乙烯吡 咯烷酮：乙酸乙烯酯单体的自由基聚合制备的任何可溶性的PVP-VA共聚物。这一类型的商 购可得的共聚物的例子是在商品名Kollidoni) 64下销售的聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯 共聚物，及其等价物。
[0070] 除了基质聚合物和至少一种式I化合物以外，本发明的挤出物将包括一些量的作 为分散剂起作用的赋形剂。如本文所述的该术语分散剂可以降低将式I化合物驱动至在基 质聚合物中的溶液所需的热能，并促进在式I化合物分散于基质中时具有甚至更低的降解 损失的分散体的形成。对于本发明的挤出物，在一些实施方案中，优选采用其聚乙二醇琥珀 酸酯(d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，或本文中的TPGS)形式的维生素 E。适合用于本发明的 挤出物的商购可得的TPGS的一个例子是提供具有聚乙二醇1000的酯化的d-α-生育酚琥珀 酸酯的任何种类，例如，但不限于来自Eastman Chemical Company的维生素 E d-TPGS NF〇 在一些实施方案中，优选TPGS用作分散剂，并以占挤出的组合物至少约5wt.%的量存在于 最终的挤出物中。
[0071] 将理解，也可以使用其它分散剂，例如，聚乙氧基化的蓖麻油(例如，cremophor)。
[0072] 本发明的组合物中采用的式I化合物、基质聚合物和分散剂的相对量（以挤出的组 合物(挤出物）的wt. %表达)可以发生变化，并且仍在本发明的范围内。通常，基质聚合物以 补足组合物的其余部分(在减去API和分散剂的wt. %之后）的量存在。通常，基质聚合物的 量为最终的挤出物的约70wt. %至75wt. %。在本发明的组合物的一些实施方案中，优选包 括如下量的式I化合物:相比于式I的100%纯游离碱化合物而言就其相对活性进行校正之 后，其等于不超过在最终的挤出物组合物中所含有的100%游离碱化合物的25wt. %。在一 些实施方案中，优选存在于最终的挤出物中的式I化合物的量在活性上等同于在最终的挤 出物中的100%纯游离碱化合物的约5wt. %至约22wt. %，更优选在活性上等同于在最终的 挤出物中的100%游离碱化合物的至少约20wt. %的量。
[0073]本发明的组合物可以通过适合于导致所选择的API (例如，式la的化合物)在整个 聚合物基质中形成分散体，使得所述药物通常为在聚合物中的无定形均匀分散体或溶解在 聚合物中的方法制备。通常，这需要将期望的组合物的组分加热和混合在一起并回收固体 形式的分散体或溶液的方法。尽管将理解，可以采用提供分散体的任何手段而不偏离本发 明，在一些实施方案中，优选经由热熔挤出(HME)制备本发明的组合物。热熔挤出(HME)是这 样的技术:其中采用挤出机，例如，27mm Leistritz双螺杆挤出机来混合和加热聚合物、药 物和分散剂，同时将最终的组合物分散体或溶液成型成"面条状"或其它常见的处理形状， 其可以用于片剂制剂(挤出物)制备中的进一步加工。
[0074]在实施这样的操作中，在将它们引入挤出机之前，可以例如通过混合干燥粉末或 湿磨或湿混将一些或所有组分预混合，在掺合、混合或制粒过程中在一起的组分确保紧密 混合的组分导致在将混合物进料至挤出机中时组分的均质混合物。可替换地，可以使用独 立的进料流将组分进料至挤出机中（参见Polymer Extrusion第4版，Chris Rauwendaal 2001，Hanser Gardner Publications，Inc ·，Cincinnati，OH或Schenck等人，（2010)， Achieving a Hot Melt Extrusion Design Space for the Production of Solid Solutions，Chemical Engineering in the Pharmaceutical Industry：R&D to Manufacturing(D. J.am Ende编），John Wiley&Sons，Inc.，Hoboken，NJ，USA)。尽管对于本 发明的一些组合物而言，优选采用HME方法来制备它们，但是将理解本发明的组合物可以通 过可用于在其中可以加热、混合和回收式I化合物、基质聚合物和分散剂的混合物的任何方 便的装置中制备熔化物的任何手段来制备。
[0075] 通常，当挤出物质时，物质通过挤出机的运输作用导致对物质赋予能量，其在运输 的物质中转化为热。当从在物质运输中消耗的挤出机功率转移的热本身不足以实现生产式 I化合物在聚合物基质中的期望的分散体或溶液所需的温度时，通常给挤出机的桶提供给 物质赋予额外的热的手段。以类似的方式，挤出机桶的不同部分可以根据需要被加热或冷 却，以在挤出机桶的部分内维持特定温度或甚至在挤出机桶的不同部分提取热以冷却流经 的物质。通常，设定挤出机的挤出机温度、功率和运输速度以提供最小的温度漂移和所需的 停留时间，以确保制备出均质的分散体或溶液，由此最小化在加工过程中经历降解的API的 量。
[0076] 通常，从挤出机排出的挤出物是处于塑化状态，并且由于压力释放和冷却的原因， 一旦从桶排出后立即固化。在该过渡阶段，通常挤出物具有板形，例如面条状、条状、圆柱形 等，并且被"切割"成方便长度的块。一旦获得挤出物块，可以例如通过碾磨、磨碎或筛分将 它们进一步机械加工以提供用于结合进剂型中的方便形式。如该术语在本文中所用的那 样，从挤出机中排出的物质，以及随后通过机械方法，例如碾磨、磨碎、掺合筛分或制粒将物 质做成的任何形式，被称作"挤出物"。示例性的挤出机包括Le i s tr i tz提供的那些，例如 27mm Leistritz双螺杆挤出机，以及Therm〇-Fisher提供的那些，例如，16mm双螺杆Thermo- Fisher挤出机。该设备通常配备有允许将其用于"热熔挤出"操作的加热挤出机桶的部件。 [0077] 一旦将挤出物成型成用于进一步加工的方便形式时，可以将其结合进用于提供适 合于口服施用的剂型的制剂中，例如，适合于压缩成片剂或填充进胶囊中的制剂。为了实现 在偏头痛治疗的提供中有效地施用式I化合物所需的溶出和崩解目标，制备这样的制剂:其 包含最终的挤出物(优选经碾磨以提供与制剂的其它组分容易掺合的粉末状的形式）、崩解 系统和可用于制备适合于压片的制剂的其它赋形剂，例如稀释剂和润滑剂。为了用于本发 明的制剂，崩解系统包含方便的崩解剂，例如，交联羧甲纤维素钠或交聚维酮和粉末状的氯 化钠，其中"粉末状的氯化钠"具有本文中所提供的含义。
[0078] 为了用于本发明的崩解系统，短语"粉末状的氯化钠"是指这样的氯化钠:其已经 被加工以形成具有产生以下值得颗粒分布：（i)小于约210微米，例如，约195微米的d5Q;(ii) 小于约50微米，例如，43微米至44微米的dio; (iii)小于约470微米，例如，约460微米的d9〇， 并且其中该物质显示出小于约240微米，例如，约230微米的体积平均直径。一种商购可得的 这样类型的氯化钠的实例是由Avantor?在产品名称"氯化钠，粉末，USPGenAR?产品号 7540"下提供的。
[0079] 表1I中所显示的数据说明了在本发明的制剂中的崩解系统中采用粉末状的氯化 钠的需要。相应地，对包含本发明的挤出物（所述挤出物包含PVP-VA基质，式I a的化合物 (Fla-H)和TPGS)、包含微晶纤维素的稀释剂和由交联羧甲基纤维素纳和在表1I的左手栏所 示的盐构成的崩解系统的试验片剂进行如下崩解试验:其符合USP 31-NF26第701章，在标 准的崩解试验装置(Pharamatron DT50)中，使用在37°C的HC1水溶液(pH 1.8)作为崩解介 质。如表1I中所反映的那样，令人惊讶地，仅有在崩解系统中采用粉末状的氯化钠的片剂能 够满足小于5分钟的崩解目标(控制片剂压缩力，以提供所有制剂的一致的硬度和厚度的片 剂)。
[0080]表1I
[0082] 此外，当使用单独的粉末状的氯化钠(无交联羧甲纤维素钠）制备当量片剂时，发 现片剂崩解时间也超过5分钟。因此，在一些实施方案中，优选崩解系统包含常规的崩解剂 以及粉末状的氯化钠，并且更优选以1:1重量比的粉末状的氯化钠:崩解剂。不受理论所限 制，据信当本发明的片剂暴露于意图的溶出环境(人GI道)时，粉末状的氯化钠显示出与聚 合物基质的胶凝速率相比而言快的溶出动力学。仍不受理论所限制，通过其微粒分布，据信 粉末状的氯化钠具有合乎需要的溶出动力学和足够快速地（比聚合物基质的胶凝速率更 快)形成具有足够离子强度的局部屏障层以抑制基质聚合物中的凝胶形成的能力的组合， 并由此促进式I化合物从压片制剂中的释放，而所述释放以其它方式将会受到基质聚合物 中的凝胶形成的抑制。应理解，在本发明的制剂中也可以采用其它盐而不偏离本文中定义 的本发明的范围，如果所述盐以显示出快速的溶出动力学和快速地形成具有足够离子强度 的局部屏障层以抑制胶凝的能力的相同组合的形式提供的话。
[0083] 在本发明的制剂中，适合用于本发明的崩解系统中的崩解剂是，例如，交联羧甲纤 维素钠(交联的羧甲基纤维素钠聚合物），例如，可获得自FMC的AC-Di-Sol?系列的聚合 物。将理解，其它崩解剂也可以用于提供有效的崩解系统，例如，交聚维酮，如果它们根据本 文描述的崩解系统的其它方面使用并且不偏离本发明的范围的话。
[0084] 式I化合物涉及偏头疼的治疗，并且由此，快速释放制剂在提供对施用了这样的片 剂的人患者的治疗益处中被认为是重要的。
[0085] 已知的是，对于从其释放活性药物化合物而言重要的片剂和胶囊剂型的两种性质 可以使用标准试验以测量所述剂型的崩解时间和/或溶出时间来证实。崩解试验测量在标 准操作条件下剂型肉眼可见地崩解和从在标准装置中所含的标准栏洗出所需要的时间的 量。在USP 31-NF26,第701章（从第266页开始）中针对片剂和胶囊描述了标准崩解试验。其 相当内容描述描述于例如欧洲药典和日本药典，其标准试验在大多数国家的管理机构被一 般地接受。如该术语在本文中针对本发明的制剂和片剂所述，"崩解时间"表示:如根据符合 该标准的试验(在37°C使用HC1水溶液(pH 1.8)作为崩解液体)确定的。
[0086] 意图用于口服施用的剂型也可以在溶出试验中测量，其中溶解在标准装置中的标 准介质中的治疗性化合物的量的时间-速率释放在将剂型引入试验介质中以后再测量。片 剂和胶囊的标准溶出试验描述于，例如，USP 36,第711章。等价试验描述于欧洲药典和日本 药典，以及来自US FDA的指南，例如U.S.Department of Health and Human Services， Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research的1997年8 月公开的 "Guidance for Industry,Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms"，第1-13页和其中的参考文献。如该术语在本文中针对本发明的制剂 和片剂所述的那样，"崩解时间"表示:如根据符合该标准的试验(在以50rpm运行的配有USP 2桨的标准溶出装置中、在37 °C 900ml模拟胃液(pH 1.8)中）确定的。
[0087] 在一个方面，本发明提供了适合于制备片剂的制剂，其包含本发明的挤出物、包含 粉末状的氯化钠和交联羧甲纤维素钠的崩解系统和其它赋形剂，例如，稀释剂、助流剂和润 滑剂，其量使得一旦将所述制剂压缩成具有约12kP至约16kP，并且在一些实施方案中，12kP 至约 18kP的硬度的片剂时，当根据在U.S.Department of Health and Human Services， Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research的1997年8 月公开的 "Guidance for Industry,Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms"第1-13页和其中的参考文献(其中片剂硬度超过的情况下）中概述的 程序在以50rpm运行的配有USP 2桨的标准溶出装置中、在37°C900ml模拟胃液(pH 1.8)中 进行溶出试验时在小于约20分钟内能够提供超过90 %的其中所含有的API的片剂释放。 [0088]当在本文中使用片剂硬度时，其是指具有500mg目标重量和锭形状或652.2mg目标 重量成锭形状的片剂。因此，如该术语在本文中所用，具有在12kPa至16kPa范围内的硬度的 片剂具有约1.75MPa的相应拉伸强度，且具有在19kPa至22kPa范围内的硬度的片剂具有约 2.75Mpa的拉伸强度。
[0089] 用于制备口服剂型（即，片剂或胶囊）的本发明的制剂可以进一步包含其它赋形 剂。例如:涉及压缩片剂的制备的本发明的典型制剂可以含有稀释剂(例如，甘露醇商品和/ 或微晶纤维素，例如Avicel?);助流剂（例如，胶体二氧化硅，例如Cab-O-Si〗⑧）；和润滑 剂(例如，硬脂酰富马酸钠商品）。将理解，在配制本发明的组合物中，其它稀释剂、助流剂和 润滑剂可以被取代以进行类似的配制。
[0090] 下述定义适用于可以用于本发明的制剂的赋形剂，作为如本文中所用的术语：
[0091] 稀释剂是增加剂型的体积的赋形剂，通常是在制剂中的活性药物成分的效力太高 而不能允许方便的加工或不包括稀释剂的剂型的施用的情况下或是在制剂本身(不具有稀 释剂)使得剂型难以形成的情况下(例如，在不具有稀释剂的制剂的等分部分的体积太小而 不能将所述等分部分形成于片剂中的情况下）；
[0092] 崩解剂是当置于水性环境(例如，胃肠道）中时膨胀和/或溶解的赋形剂，其辅助片 剂破碎分离和促进片剂中所含有的活性药物成份的释放；
[0093] "崩解系统"是常规崩解剂和快速溶解的盐的组合，当置于其中包括崩解系统的剂 型放置于其中所述剂型崩解的环境(例如，模拟胃液、对象的胃肠道或pH 1.8的HC1水溶液） 中的环境中时其提供了有益的抗胶凝作用；
[0094]助流剂是通过降低颗粒间摩擦而增强颗粒状的混合物的流动的赋形剂，例如胶体 二氧化硅。
[0095]意图用于制备口服剂型（片剂和胶囊）的药物制剂可以进一步含有一种或多种选 自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上美观和适口的制剂。
[0096] 适合用于提供包含本发明的组合物的固体口服剂型的本发明的制剂的制备可以 包括掺合、辊压或湿法制粒以增稠和/或降低在随后的处理(例如，压缩成片剂）中组分分离 的风险。制粒步骤可以用于最小化原料性质变异性(例如，赋形剂粒度)对后续加工(例如， 片剂压缩)和最终的产品性能的影响。润滑通常在辊压和片剂压缩之前进行，以降低物质粘 附至压缩表面(例如，压片工具）的倾向。通常润滑剂是硬脂酸的衍生物，例如，硬脂酸镁或 硬脂酰富马酸钠。可以用于制备剂型的技术和方法是已知的，例如，描述于Ansel， Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，Seventh Edition，1999〇
[0097] 通常，从本发明的药物制剂制备口服剂型要求将本发明的药物制剂(赋形剂、崩解 系统和本发明的组合物的混合物)压缩成片剂或填充至胶囊。片剂可以采用多种可能的形 状(椭圆体、胶囊、两面凸的圆形灯)来制备。也可将粉末包封进胶囊剂型(例如，使用硬明胶 胶囊）。适合于制备本发明的固体口服剂型的技术描述于Remington' s Pharmaceutical Sciences，第 18 th版，A.R. Gennaro编，1990，第89章和Remington-The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005,第45章。在本发明的一些实施方案中，优选制备具有 16kP或更低硬度的片剂，其中片剂具有如下目标：通过将462.5至537.5mg制剂置于具有 Elizabeth Carbide Die Company?图纸编号P-14305-B的压片工具中并在Korsch?压片机 中压缩之提供50mg式la的化合物(100 %游离碱)的当量。
[0098] 参照图3,通常，本发明的组合物通过干混各种赋形剂与碾磨的分散体(包含分散 于其中的API的可溶性聚合物基质），并将掺合物压缩成片剂来制备。
[0099]下面是在挤出物的制备、制备包含挤出物的片剂制剂和由其制备本发明的片剂中 采用的通用程序的描述。下述实施例仅用于举例说明本发明及其实践。所述实施例不应被 认为限制本发明的范围或精神。
[0100] 实施例1-包含Kollidon ? 64、TPGS和（5)4-((35,55,6!〇-6-甲基-2-氧代-5-苯 基_1_(2，2，2_二氣乙基)哌啶_3_基)_2，_氧代_1，，2，，5，7-四氢螺[环戊并[b]P比啶_6，3，_ 吡咯并[2,3-b]吡啶]-3-甲酰胺(Fla-H)的挤出物的制备、压片制剂和由其制备的片剂：
[0101] 参考图2,如下制备包含水溶性聚合物基质和分散于其中的API的挤出物：
[0102] (i)通过干混一定量的结晶的Fla-H和聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(基质 聚合物)形成Fla-H/基质聚合物，以提供具有1:3.75的API:基质聚合物的重量比的预混合 物；
[0103] (ii)供料一定量的API/基质预混合物和一定量的熔化的α-生育酚/丙二醇琥珀酸 酯(TPGS)，将19:1重量比的API预混合物:TPGS提供至挤出机中；和
[0104] (iii)维持挤出机装置在提供包含API在基质（聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚 物/TPGS)中的固体溶液的挤出物(包含约20wt %的活性API)的桶温度、进料速率和螺杆速 度。
[0105] 相应地，将1.318Kg的Fla-H(式la化合物，其中所有"Rb"是-H)三水合物与4.382Kg 的基质聚合物掺合。将TPGS(0.300Kg)熔化并添加到在高剪切制粒机中的Fla-H和VA-64的 掺合物中。使用具有6L碗形槽、lOOOrpm的叶轮速度、（600)rpm斩波器速度的Diosna高剪切 制粒机，在8个单独的掺合流水线上制备掺合的API、VA-64和TPGS。在每条流水线上，将混料 器运行1分钟以混合Fla-H和基质聚合物，然后历经5分钟时间经由吸量管添加熔化的TPGS (维持叶轮和斩波器速度）。在添加 TPGS之后，将掺合物混合额外的1分钟(维持叶轮和斩波 器速度）。
[0106] 将惨合物物质供料至Thermo-Fischer 16mm挤出，同时维持约146°C至约160°C的 产品温度、约14bar至约16bar的模具压力、30-52g/min.的粉末进料速率，以提供6. OKg的本 发明的挤出物。在配有筛子尺寸〇(〇.027"）的Fitzmill中并使用以下操作条件碾磨该物质： 2000-4500prm的叶轮速度和冲击t:前倾叶片方向。当通过用于制备用于压缩成片剂的掺合 物(压片掺合物)的QICPIC测量时，通过将其通过600微米筛调节碾磨的挤出物物质的尺寸， 提供具有约195微米的VMD的粉末(挤出物中间体）。
[0107] 使用 3 · 6kg 包含 200mg/g 100 % 游离碱 Fla-H 当量、1 · 160kg 甘露醇 SD10、0 · 600kg 氯 化钠粉末、〇. 600kg交联羧甲基纤维素钠、0.01500kg胶体二氧化硅、0.09000kg硬脂酰富马 酸钠和0.5798kg Avicel PH102的挤出物中间体制备压片掺合物（6kg)。混料器速度为 25rpm且混料器时间为5分钟。
[0108] 将压片掺合物细分至1.250kg子部分中，并如下制备相应于12-16kP、19-22kP和 24-28kP的硬度范围的片剂:将来自压片掺合物的每个部分的等分试样在配有具有平面图 画P14305-B(其为一种尺寸为14.68mm X 8.33mm的平面椭圆形工具）的上部和下部工具的 Korsch X1100上压缩。
[0109] 将具有在12kP至16kP范围内的硬度的片剂根据符合USP 30NF25第711章的试验 (以50rpm运行的配有USP 2桨的桨式搅拌器装置，在37°C900ml模拟胃液(pH 1.8)中）进行 试验，这些片剂满足片剂中含有的90%FIa-F在小于20分钟内溶解的释放分布目标。
[0110] 实施例11-包含]<:〇丨丨丨￡1〇11_$)64、丁?65和（5)-1((35,55,61〇-6-甲基-2-氧代-1- (2,2,2_二氣乙基)_5_(2,3,6_二氣苯基)哌啶_3_基)_2，_氧代_1，，2,，5,7-四氢螺[环戊并 [b]吡啶-6,3'-吡咯并[2,3-13]吡啶]-3-甲酰胺）$1&4)的挤出物的制备、压片制剂和由其 制备的片~齐1J:
[0111] 使用实施例1中所示的一般制备方法，在25.0L Fielder制粒机(叶轮速度设定为 '快速'，斩波器速度设定为'高'）中将1.421Kg的Fla-F(式la的化合物，其中所有"Rb"是-F) 与4.320Kg基质聚合物掺合。历经5分钟在制粒机中添加0.300Kg的TPGS，同时维持叶轮和斩 波器速度。将该掺合的物质在Thermo-Fisher 16mm挤出机中热恪挤出，所述挤出机被设定 为提供158°C的产物温度、20g/分钟的粉末进料速率，且模具压力维持在2-4Bar，得到 4.52Kg挤出物。
[0112] 将由此制备的挤出物(3.3Kg)用筛子尺寸000(0,20"）的Fitzmill碾磨，其中冲击 刀片设定在'前进'方向且叶轮速度设定至目标3000rpm(2000rpm至6000rpm)。将碾磨的挤 出物通过600微米筛过筛，得到3.01Kg过筛的挤出物。使用以24rpm运行的V形-混料器，将一 部分的过筛的物质（3.0敁)与硬脂酰富马酸钠(0.05625敁）、二氧化硅(0.01875敁）、微晶纤 维素(0.9750Kg)、粉末状的氯化钠(0.750Kg)和甘露醇（1.950Kg)掺合。
[0113] 在配有具有平面图画？10165_8(平面/平面）椭圆形工具（尺寸为15.881111111 8.81mm)的上部和下部工具的Korsch XI100压片机上将如上制备的压片掺合物（1.957Kg) 的两个等分试样分别压缩成相应于12kP-18kP和20kP-26kP的硬度范围的片剂，片剂目标重 量为652 · 2mg。
[0114] 在符合USP 30 NF25第711章的试验中，将片剂溶解在桨搅拌溶出装置(使用37°C 模拟胃液、桨速度为50rpm)中，这些片剂满足片剂中含有的90%的Fla-F在小于20分钟内溶 解的释放分布目标，以及当使用符合USP 31-NF26第701章的崩解试验(在标准崩解试验装 置(Pharamatron DT50)中，使用HC1水溶液(pH 1.8)作为崩解介质，在7°CHC1水溶液(pH 1.8)中于37°C试验)进行试验时在小于5分钟内完全崩解的崩解目标。
[0115]尽管前述说明书教导了本发明的原理，并为了举例说明的目的提供了实施例，但 是本发明的实践包括在下述权利要求的范围内的所有常见变化、适应和/或修饰。
【主权项】
1. 片剂，其包含： (a) 挤出物，其包含： (i) 水溶性聚合物基质； (ii) 分散剂;和 (i i i)式I化合物，或其药学上可接受的盐：其中"Ra"独立地是-H或-F， 并且其中所述分散剂和式I化合物分散在所述聚合物基质内；和 (b) 崩解系统， 其中所述片剂具有约12kP至约18kP的硬度，并且其中所述片剂在符合USP 31-NF26第 701章的使用在37 °C的HC1水溶液(pH 1.8)的标准片剂崩解试验中在小于约5分钟内实现完 全崩解。2. 片剂，其包含： (a) 挤出物，其包含： (i) 聚合物基质，其是水溶性聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物； (ii) 分散剂;和 (i i i)式I化合物，或其药学上可接受的盐：其中"Ra"独立地是-H或-F， 并且其中所述分散剂和式I化合物分散在所述聚合物基质内；和 (b) 崩解系统，其包含粉末状的氯化钠和交联羧甲纤维素钠。3. 权利要求1的片剂，其中所述挤出物中的聚合物基质是水溶性聚乙烯吡咯烷酮/乙 酸乙烯酯(PVP-VA)共聚物。4. 权利要求1的片剂，其中所述崩解系统包含粉末状的氯化钠和交联羧甲纤维素钠。5. 权利要求2的片剂，其中所述崩解系统包含1:1重量比的粉末状的氯化钠和交联羧甲 纤维素钠。6. 权利要求2的片剂，其中片剂具有约12kP至约18kP的硬度，并且其中当进行符合USP 30NF25第711章、在50rpm运行的配有USP 2桨的桨搅拌装置中在37°C 900ml模拟胃液(pH 1.8) 中的溶出试验时，所述片剂在小于约20分钟内释放至少约90%的其中所包含的式I化 合物。7. 权利要求2的片剂，其中所述片剂具有1.75MPa的拉伸强度，并且其中当进行符合USP 30NF25第711章、在50rpm运行的配有USP 2桨的桨搅拌装置中在37°C 900ml模拟胃液(pH 1.8) 中的溶出试验时，所述片剂在小于约20分钟内释放至少约90%的其中所包含的式I化 合物。8. 权利要求1-7中任一项所述的片剂，其中所述挤出物中的分散剂是d-α-生育酚聚乙 二醇琥珀酸酯(TPGS)。9. 权利要求1-8中任一项所述的片剂，其中所述式I化合物是式la的化合物，或其盐：其中，每个"Rb"是-H或每个"R b"是-F。10. 权利要求1-8中任一项所述的片剂，其进一步包含：（a)甘露醇；（b)胶体二氧化硅； (c)微晶纤维素;和(d)硬脂酰富马酸钠。11. 权利要求8或权利要求9的片剂，其中所述API是（5)4-((35,55,6!〇-6-甲基-2-氧 代_1 _(2，2，2-二氣乙基)-5-(2，3，6-二氣苯基）哌啶_3_基)_2 氧代-1 '，2'，5,7_四氢螺 [环戊并[b ]吡啶-6，3 ' -吡咯并[2，3-b ]吡啶]-3-甲酰胺。12. 权利要求8或权利要求9的片剂，其中所述API是（5)4-((35,55,6!〇-6-甲基-2-氧 代_5_苯基_1_(2，2，2_二氣乙基）哌啶_3_基)_2 '-氧代_1 '，2 '，5，7_四氛螺[环戊并[b]P比 啶-6，3 吡咯并[2，3-b ]吡啶]-3-甲酰胺。13. 权利要求1 -12中任一项所述的片剂，其中所述挤出物占所述片剂的约50wt. %且所 述挤出物包含约5wt. %至约23wt. %的式I化合物。14. 权利要求1-12中任一项所述的片剂，其中所述粉末状的氯化钠具有：（i)小于约210 微米的d5〇值；（ii)小于约50微米的dio值;和（iii)小于约470微米的dgo值。15. 权利要求1-11中任一项所述的片剂，其中所述挤出物的水溶性聚合物基质是具有 约6:4的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯单体单元比的共聚物。16. 适合于压缩成片剂的制剂，所述制剂包含： a)挤出物组合物，其包含水溶性聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA共聚物） 基质和分散于其中的： (i)式la的活性化合物，或其药学上可接受的盐：其中所有0是巧或所有0是+;和 其中{^独立地是-H或-F;和 (ii)生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)， 其中所述式I a的化合物占所述挤出物的约5wt %至约23wt. %且TPGS占所述挤出物的 至少约5wt. % ;和 b)崩解系统，其包含：（i)交联羧甲纤维素钠;和(ii)粉末状的氯化钠， 其中所述崩解系统占所述制剂的约20wt. %。17. 权利要求16的制剂，其进一步包含(a)甘露醇；（b)胶体二氧化硅；（c)微晶纤维素； 和(d)硬脂酰富马酸钠，并且其中所述粉末状的氯化钠的特征在于：（i)小于约210微米的d 50 值；（ii)小于约50微米的cM直;和（iii)小于约470微米的cMt。18. 权利要求16或权利要求17的制剂，其中式I a的化合物:粉末状的氯化钠:交联羧甲 纤维素钠的重量比是9:10:10。19. 权利要求16-18中任一项所述的制剂，其中所述式la的化合物是（S)-N-((3S，5S， 6R)-6-甲基-2-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-5-(2,3,6-三氟苯基）哌啶-3-基)-2'-氧代_ Γ，2'，5,7_四氢螺[环戊并[b]吡啶-6,3'_吡咯并[2,3-bM啶]-3-甲酰胺或⑶-N-((3S， 5S，6R)-6-甲基-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-3-基)-2'-氧代-Γ，2'，5，7-四 氢螺[环戊并[b ]吡啶-6，3 ' -吡咯并[2，3-b ]吡啶]-3-甲酰胺。20. 权利要求16-19中任一项所述的制剂，其中所述挤出物以提供所述制剂的约 50wt. %的量存在。21. 片剂，其通过在压片机中压缩权利要求16-20中任一项所述的制剂以提供具有约 175Mpa的拉伸强度的片剂而制备。
【文档编号】C07D221/02GK105960397SQ201580006288
【公开日】2016年9月21日
【申请日】2015年1月30日
【发明人】M·A·约翰逊, L·R·阿兰, W·M·艾克霍夫, C·B·艾克达, C·D·布朗, 小弗朗西斯·J·弗拉纳根, R·诺夫辛格, M·马罗塔, L·勒普顿, P·B·帕特尔, 席晗宓, W·许
【申请人】默沙东公司