一种具有抗肿瘤活性的硫基类化合物及其应用
【技术领域】：
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种具有抗肿瘤活性的硫基类化合物，具体涉及 含有3 (5)-取代苯基-5 (3)-酰胺基吡唑片段的硫基类化合物，及其药学上可接受的盐、水 合物，和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其 用于治疗和/或预防癌症中的用途。
【背景技术】：
[0002] 表观遗传研宄正成为人类攻克肿瘤的希望。表观遗传改变多发生在肿瘤发生的 早期，此时肿瘤细胞尚未对人体造成实质性损害，此时进行干预，很有可能将其扼杀在摇篮 里。另外，相比遗传修饰几乎是不可能逆转而言，表观遗传修饰异常可以逆转，使肿瘤细胞 恢复为正常状态。因而，表观遗传研宄具有更为广阔的应用前景。
[0003] 组蛋白修饰是表观遗传修饰的一种重要方式，人类绝大多数肿瘤细胞都存在组蛋 白修饰异常，这种异常能引起抑癌基因沉默致使肿瘤形成。组蛋白去乙酰化酶（HiStone deacetylaSe，HDAC)是一个包含多个成员的酶家族，目前已知有18种亚型，按其种系及与 酵母同源性不同分为以下四类：与酵母Rpd3, HoSl，HoS2同源的I类，包括HDAC1、2、3、8 ; 与酵母Hdal，HoS3同源的IIa类包括HDAC4、5、7、9, IIb类包括HDAC6、10 ;与酵母Sir2同 源的III类，包括SIRTl~SIRT7 ;与I和II类HDAC都有部分同源性，但其种系不同的IV 类，有HDAC11。其中I、II、IV类为经典的Zn2+依赖的HDACS，而第III类属于Sirtuin家 族，为NAD +依赖的HDACS。研宄表明，第I和II类HDACS能够抑制肿瘤细胞分化和凋亡、促 进肿瘤细胞增殖等，其与肿瘤的发生、发展密切相关，以HDACS为靶点的抑制剂研宄已成为 抗肿瘤药物研宄的热点之一。
[0004] 本发明在参考文献的基础上，设计并合成了一系列含有3 (5)-取代苯基-5 (3)-酰 胺基片段的硫基类化合物，体外抗肿瘤活性测试结果表明，其具有良好的抗肿瘤活性，并表 现出优异的HDAC抑制作用。
【发明内容】
：
[0005] 本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的的硫基类化合物，具体为含有 3 (5)-取代苯基-5 (3)-酰胺基吡唑片段的硫基类化合物及其制备方法，以及该类化合物作 为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在预防和/或治疗肿瘤中的应用。
[0006] 本发明涉及通式I所示的化合物、及其药学上可接受的盐，水合物：
[0007]
[0008]其中，
[0009] 环A为吡唑环；
[0010] R1独立选自一个或多个如下取代基：卤素、（C1-C4)烷基、卤代（C1-C4)烷基、二氧亚 甲基、（C1-C4)烷氧基、C6-Cltl芳基、硝基、卤代（c「c4)烷氧基；优选卤素；
[0011]馬独立选自H或（C「C5)烷基，优选为H;
[0012] R3独立选自H、（C1-C4)烷基、（C 1-C4)羟基烷基、（C2-C4)酰基、（C2-C 4)烷氧羰基、 C6-Cltl芳基、（C1-C 4)烷基取代苯基、（C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基；优选为H ;
[0013] R4独立选自H、（C1-C4)烷基、（C 1-C4)羟基烷基、（C2-C4)酰基、（C2-C 4)烷氧羰基、 C6-Cltl芳基、（C1-C 4)烷基取代苯基、（C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基；优选为H ;
[0014] R3与R4不同时存在；
[0015] m为1-5之间的整数；
[0016] n为0-4之间的整数；
[0017] m+n为小于8的整数；
[0019] R5SH或乙酰基；
[0020] 本发明优选涉及定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
[0021] 其中，
[0022] 环A为吡唑环；
[0023] R1独立选自一个或多个如下取代基：卤素、（C 1-C4)烷基、卤代（C1-C4)烷基、二氧亚 甲基、（C 1-C4)烷氧基、C6-Cltl芳基、硝基、卤代（C「C4)烷氧基；
[0024] 馬为H、（C「C5)烷基；
[0025] R3独立选自H、（C1-C4)烷基、（C 1-C4)羟基烷基、（C2-C4)酰基、（C2-C 4)烷氧羰基、 C6-Cltl芳基、（C1-C 4)烷基取代苯基、（C1-C4)烷氧基取代苯基、苄基；
[0026] &独立选自H、（C1-C4)烷基、（C 1-C4)羟基烷基、（C2-C4)酰基、（C2-C 4)烷氧羰基、 C6-Cltl芳基、（C1-C 4)烷基取代苯基、（C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基；优选为H ;
[0027] 馬与R4不同时存在；
[0028]m为1-5之间的整数；
[0029] n= 0 ；
[0030] X为CH2;
[0031] 馬独立选自H、乙酰基；
[0032] 本发明还特别优选定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
[0033] 环A为吡唑环；
[0034] R1独立选自一个或多个如下取代基：卤素、（C 1-C4)烷基、卤代（C1-C4)烷基、二氧亚 甲基、（C 1-C4)烷氧基、苯基、硝基、卤代（C1-C4)烷氧基；
[0035] 馬为H;
[0036] R3为H;
[0037] 1?4为H;
[0038] R3与R4不同时存在；
[0039] m为1-5之间的整数；
[0040] n= 0 ；
[0041] X为亚甲基；
[0042] 1?5独立选自H、乙酰基；
[0043] 本发明还特别优选定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
[0044] 环A为吡唑环；
[0045] 札为 F
[0046] 馬为 H ;
[0047] R3为 H ;
[0048] R3为 H ;
[0049] R3与R4不同时存在；
[0050] m为1-5之间的整数；
[0051] n= 0 ；
[0052] X为亚甲基；
[0053] 馬独立选自H、乙酰基；
[0054] 本发明优选定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
[0055] 其中，
[0056] 环A为吡唑环；
[0057] R1独立选自一个或多个如下取代基：卤素、（C1-C4)烷基、卤代（C1-C4)烷基、二氧亚 甲基、（C1-C4)烷氧基、C6-Cltl芳基、硝基、卤代（C「C4)烷氧基；
[0058] 馬为H;
[0059] R3独立选自H、（C1-C4)烷基、（C1-C4)羟基烷基、（C2-C4)酰基、（C2-C4)烷氧羰基、 C6-Cltl芳基、（C1-C4)烷基取代苯基、（C1-C4)烷氧基取代苯基、苄基；
[0060] &独立选自H、（C1-C4)烷基、（C1-C4)羟基烷基、（C2-C4)酰基、（C2-C4)烷氧羰基、 C6-Cltl芳基、（C1-C4)烷基取代苯基、（C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基；优选为H;
[0061] 1?3与1?4不同时存在；
[0062] m为2-4之间的整数；
[0063] n为2-3之间的整数；
[0064] m+n为小于8的整数；
[0066] 1?5独立选自H、乙酰基；
[0067] 本发明还特别优选定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
[0068] 其中，
[0069] 环A为吡唑环；
[0070] R1独立选自一个或多个如下取代基：卤素、（C1-C4)烷基、卤代（C1-C4)烷基、二氧亚 甲基、（C1-C4)烷氧基、C6-Cltl芳基、硝基、卤代（C「C4)烷氧基；
[0071]R2Sh;
[0072] R3为H;
[0073] R4为H;
[0074] R3与R4不同时存在；
[0075] m为2-4之间的整数；
[0076] n为2-3之间的整数；
[0077] m+n为小于8的整数；
[0079] 1?5独立选自H、乙酰基；
[0080] 本发明还特别优选定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
[0081] 其中，
[0082] 环A为吡唑环；
[0083] 札为F
[0084] 馬为 H ;
[0085] R3为H ;
[0086] R4为H ;
[0087] 馬与R4不同时存在；
[0088] m为2-4之间的整数；
[0089] n为2-3之间的整数；
[0090] m+n为小于8的整数；
[0092] 馬独立选自H、乙酰基；
[0093] 本发明优选定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
[0094] 环A为吡唑环；
[0095] R1独立选自一个或多个如下取代基：卤素、（C1-C4)烷基、卤代（C1-C4)烷基、二氧亚 甲基、（C1-C4)烷氧基、C6-Cltl芳基、硝基、卤代（c「c4)烷氧基；
[0096] R2为（C「C5)烷基；
[0097] 馬独立选自H、（C1-C4)烷基、（C1-C4)羟基烷基、（C2-C4)酰基、（C2-C4)烷氧羰基、 C6-Cltl芳基、（C1-C4)烷基取代苯基、（C1-C4)烷氧基取代苯基、苄基；
[0098] &独立选自H、（C1-C4)烷基、（C1-C4)羟基烷基、（C2-C4)酰基、（C2-C4)烷氧羰基、 C6-Cltl芳基、（C1-C4)烷基取代苯基、（C1-C4)烷氧基取代苯基或苄基；优选为H;
[0099] R3与R4不同时存在；
[0100] m为1-5之间的整数；
[0101] n= 0 ；
[0102] X为亚甲基；
[0103] 馬独立选自H、乙酰基；
[0104] 本发明还特别优选定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
[0105] 环A为吡唑环；
[0106] R1独立选自一个或多个如下取代基：卤素、（C1-C4)烷基、卤代（C1-C4)烷基、二氧亚 甲基、（C1-C4)烷氧基、C6-Cltl芳基、硝基、卤代（c「c4)烷氧基；
[0107] R2S(CrC5)烷基；
[0108] 馬独立选自H、（CrC4)烷基、（C1-C4)羟基烷基；
[0109] &独立选自H、（CrC4)烷基、（C1-C4)羟基烷基；
[0110] R3与R4不同时存在；
[0111] m为1-5之间的整数；
[0112] n= 0 ；
[0113] X为亚甲基；
[0114] 1?5独立选自H、乙酰基；
[0115] 本发明还特别优选定义如通式I的化合物及其药学上可接受的盐，水合物：
[0116] 环A为吡挫环；
[0117] R$F;
[0118] R2为甲基；
[0119] R3独立选自H、（C「C4)烷基、（C1-C 4)羟基烷基；
[0120] &独立选自H、（CrC4)烷基、（C1-C4)羟基烷基；
[0121] 馬与R4不同时存在；
[0122] m为5;
[0123] n为0;
[0124] X为亚甲基；
[0125] 馬独立选自H、乙酰基。
[0126] 除非另外指出，本发明所用的术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘，优选氯、溴；"烷基" 是指直链或支链的烷基。
[0127] 此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是通式I的化合物， 它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下（例如通过 代谢、溶剂分解或另外的方式）被转化成相应的生物活性形式。
[0128] 本发明包括药物组合物，该组合物含有上式I的含有3 (5)-取代苯基-5 (3)-酰胺 基片段的硫基类化合物和药物上可接受的赋形剂。所述药物上可接受的赋形剂是指任何可 用于药物领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使 用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
[0129] 本发明的药物组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中常用的一些赋形 剂，例如，口服制剂（如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液）；可注射的制剂（如可注射的溶液或 混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用）；局部制剂（例如 软膏或溶液）。
[0130] 用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂 用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等；可注射制剂 用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可 以经口服或胃肠外方式（例如静脉内、皮下、腹膜内或局部）给药，如果某些药物在胃部条 件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
[0131] 通过体外抑酶试验筛选，我们发现本发明化合物可抑制组蛋白去乙酰化酶活力， 因此，本发明化合物